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这篇综述聚焦肝细胞癌（HCC）治疗。索拉非尼（Sorafenib）作为晚期 HCC 一线用药，却因耐药和副作用受限。文中探讨其耐药机制，介绍其他治疗药物如乐伐替尼（Lenvatinib）等，还阐述联合疗法，为改善 HCC 患者治疗效果提供思路。
索拉非尼在肝细胞癌治疗中的作用及现状
肝细胞癌（HCC）在全球原发性肝癌中占比约 85%-90%，是常见且致命的癌症。早期患者可通过手术切除或肝移植获益，但多数患者确诊时已至晚期，手术治疗效果不佳，此时全身药物治疗对延长患者总生存期（OS）至关重要。
索拉非尼是由拜耳和安进公司研发的口服多靶点激酶抑制剂，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期 HCC 治疗。它能抑制 Raf-1、B-Raf 以及 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中的激酶，从而阻碍肿瘤细胞增殖。同时，索拉非尼还作用于血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）和血小板衍生生长因子受体 -β（PDGFR-β）等生长因子，抑制肿瘤血管生成。
然而，索拉非尼在临床应用中存在诸多问题。一方面，它会引发严重不良反应，像胃肠道反应、体重减轻、皮肤毒性等，更严重的如高血压、出血和剧痛，可能导致治疗中断。另一方面，其疗效有限，不到一半的患者能从中获得长期益处，且耐药现象常见，通常在治疗 6 个月内就会出现。耐药可分为原发性耐药（常与基因异质性有关）和获得性耐药（治疗过程中出现）。
肝细胞癌中索拉非尼耐药问题
索拉非尼治疗 HCC 时，耐药是一个突出难题。深入了解其耐药的复杂机制，是找到有效克服方法的关键。虽然目前具体机制尚未完全明确，但已知基因异质性通过表皮生长因子受体（EGFR）、磷酸化细胞外信号调节激酶（pERK）、VEGFR 等相关分子的异常表达，导致原发性耐药。而且，在长期治疗过程中，表观遗传变化、上皮 - 间质转化、异常通路激活等因素也会促使耐药产生。
其他肝细胞癌治疗药物
HCC 治疗面临巨大挑战，需要探索多种治疗药物来改善患者预后。除索拉非尼外，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）乐伐替尼已被 FDA 批准为晚期 HCC 的一线治疗药物，瑞戈非尼和卡博替尼也获批作为二线治疗药物。这些药物各自有着独特的作用机制和临床应用特点，在 HCC 治疗中发挥着重要作用。
联合疗法在临床试验中的情况
联合疗法是当前 HCC 治疗研究的重要方向。例如，阿霉素这种抗癌抗生素，起初研究发现它与索拉非尼联合使用具有潜在协同效应。有 III 期随机试验显示，联合治疗组的中位 OS 为 13.7 个月（95% CI，8.9 - 未达到），而阿霉素单药治疗组仅为 6.5 个月（95% CI，4.5-9.9；P = 0.006）；联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）为 6.0 个月（95% CI，4.6-8.6），单药组为 2.7 个月（95% CI，1.4-2.8；P = 0.006） 。不过，后续的 III 期试验却未得出同样积极的结果，这表明联合疗法在临床应用中的效果还需要进一步研究和验证。除了与阿霉素联合，索拉非尼还与多种药物进行联合治疗的研究，包括传统化疗药物（如 5 - 氟尿嘧啶）、分子靶向药物（如厄洛替尼、依维莫司、考比替尼）以及其他药物（如普伐他汀、长春瑞滨），同时索拉非尼与经动脉化疗栓塞、选择性内放射治疗、同步放化疗等联合方案也已进入临床试验阶段。
总结与展望
索拉非尼作为 HCC 一线治疗药物，因耐药问题影响患者生存获益，其耐药机制仍有待深入研究。目前，多种治疗药物和联合疗法处于研究和临床试验阶段，这些多样化的策略为提高 HCC 患者的治疗效果带来了新希望。未来，随着对 HCC 发病机制和药物作用机制研究的不断深入，有望开发出更有效的治疗方法，改善 HCC 患者的预后。
