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本文聚焦肺癌，深入探讨蛋白激酶在非小细胞肺癌（NSCLC）发病、转移及耐药中的关键作用。详细剖析 PI3K/AKT 等信号通路，介绍肽基疗法、基因疗法等新兴治疗策略，为肺癌治疗研究提供全面且有价值的参考。
肺癌现状
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，严重威胁人类健康。2022 年全球约有 250 万新发病例和 180 万死亡病例；美国预计 2024 年有 234580 例新发病例和 125070 例死亡病例；在印度，肺癌占新诊断癌症病例的 6.9%，癌症相关死亡的 9.3%，且是男性癌症相关死亡的首要原因。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中 NSCLC 最为常见，占所有肺癌病例的 85%，又可细分为肺鳞状细胞癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）等亚型。尽管 NSCLC 的治疗已从细胞毒性疗法转变为靶向治疗，但由于其常在晚期才被发现，预后仍面临巨大挑战。
蛋白激酶
激酶和磷酸酶是两类重要的酶，它们通过对蛋白质添加或去除磷酸基团，动态调节细胞功能。蛋白激酶在细胞信号传导、细胞周期调控、基因表达、新陈代谢等关键细胞机制中发挥着基础性作用。人类基因组中约 2% 的内容编码这些关键调节因子，已知的蛋白激酶约有 538 种。
PI3K/AKT 信号通路在肿瘤发生中的作用及治疗策略
PI3K/AKT 信号通路在肿瘤发生过程中至关重要，影响肿瘤的生长、增殖和存活。AKT 在磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）的下游被激活，PI3K 则由受体酪氨酸激酶（RTKs）和 G 蛋白偶联受体（GPCRs）在质膜上招募并激活。AKT 存在 AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）和 AKT3（PKBγ）等亚型，该通路常作用于 GPCRs，在细胞信号转导中扮演关键角色 。
基于肽的疗法在肺癌治疗中靶向激酶
基于肽的疗法是肺癌治疗中颇具前景的策略，与传统化疗相比，它具有更高的特异性和更低的毒性。例如，Takahashi 等人的研究表明，晚期 NSCLC 患者在接受用 Wilms 肿瘤 1 肽脉冲的树突状细胞疫苗接种后，生存期显著延长。这显示出肽类疗法在精准治疗肺癌方面的潜力。
Myristoylated Alanine Rich Protein Kinase C Substrate（MARCKs）作为肺癌治疗靶点
MARCKs 是蛋白激酶 C（PKC）磷酸化的主要靶点，在细胞运动和信号通路等众多细胞功能中发挥关键作用。在高侵袭性肺癌细胞系和 NSCLC 标本中，发现 MARCKs 和磷酸化 MARCKs 水平升高。用特定肽靶向 MARCKs 在减少癌细胞迁移和转移方面展现出良好效果，如与 MARCKs N 端序列相同的 MANS 肽，可抑制 MARCKs 的功能 。
肺癌治疗的基因疗法和分子靶点
基因疗法利用寡核苷酸靶向并调节与癌细胞恶性进展相关的异常基因表达。与传统治疗方法相比，基因疗法有望更有效地治疗癌症，同时降低患者的全身细胞毒性。基因分子可通过纳米颗粒进行递送，方式包括封装、通过离子相互作用形成复合物或负载在纳米颗粒表面等。
结论与展望
肺癌仍是全球重大的健康危机，NSCLC 是其最常见且复杂的类型。对分子信号传导，尤其是 PI3K/AKT 通路的深入理解，揭示了蛋白激酶在 NSCLC 进展中的关键作用，它们推动肿瘤细胞的增殖、存活和耐药。激酶的失调，如通过突变、过表达或异常磷酸化，促进了肿瘤的生长，使其成为重要的治疗靶点。目前的治疗策略包括小分子抑制剂、肽基疗法和基因疗法等，未来有望通过更深入的研究，开发出更有效的肺癌治疗方法，提高患者的生存率和生活质量。
