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本文聚焦胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs），阐述了 MEN1、ATRX、DAXX、VHL 等关键驱动基因的突变影响，及其在染色质重塑、DNA 修复等过程中的作用。探究这些可为开发新靶向疗法提供依据，助力改善患者预后。
引言
神经内分泌肿瘤（NEN）源于神经内分泌细胞和肽能神经元。胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）在组织病理学上可分为高分化胰腺神经内分泌肿瘤、低分化胰腺神经内分泌癌和混合内分泌 - 非内分泌肿瘤；也可依据是否因激素分泌引发临床症状，分为功能性和非功能性胰腺神经内分泌肿瘤。它是第二常见的胰腺上皮肿瘤，死亡率达 60%。尽管发病率相对较低，但 PanNETs 在临床表现、遗传基础和治疗反应上存在显著异质性。
PanNETs 与多发性内分泌肿瘤 1 型（Men - 1）、冯?希佩尔 - 林道（VHL）综合征及结节性硬化症（TSC）这三种遗传病症相关。先进的测序技术让我们对 PanNETs 的分子通路，尤其是 mTOR 信号通路有了更深入的理解，发现了推动肿瘤发展和病情进展的关键基因改变。例如，DAXX 或 ATRX 蛋白表达缺失与端粒选择性延长（ALT）有关，ALT 是一种非端粒酶依赖的端粒维持途径，常见于侵袭性强的肿瘤患者，评估 DAXX 状态和 ALT 活性对判断 PanNETs 侵袭性意义重大。
MEN1 基因突变会使肿瘤抑制蛋白 menin 缺失，这是 PanNETs 中主要的体细胞变化。menin 参与基因转录、DNA 修复、表观遗传调控和染色体稳定性维持，在细胞增殖中发挥关键作用。ATRX 和 DAXX 基因突变会破坏染色质重塑和端粒维持，通过 ALT 导致基因组不稳定和肿瘤发生。携带 ATRX - DAXX - MEN1 突变的 PanNETs 可能起源于 α 细胞，或经表观遗传重编程获得 α 细胞样特性，这为分子分型和靶向治疗提供了理论依据。此外，VHL 基因在调节缺氧诱导因子（HIFs）和血管生成中起关键作用，VHL 基因突变与多种肿瘤相关，包括 PanNETs。mTOR 信号通路在 PanNETs 中常失调，PTEN 和 TSC1/TSC2 基因突变会使 mTOR 活性失控，促进肿瘤生长和存活。深入研究基因改变与 PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号级联之间的复杂相互作用，有助于开发新的靶向治疗策略，改善患者预后。本文旨在研究促进 PanNETs 发展的关键基因改变，重点关注 MEN1、ATRX、DAXX 和 VHL 的作用，探索这些基因改变影响的分子通路及其对患者治疗的影响，加深对 PanNETs 生物学起源的理解，推动诊断和治疗方案的进步。
关键驱动基因在 PanNETs 中的作用
多个关键驱动基因在 PanNETs 的发展中起着至关重要的作用。这些基因发生突变时，常常会导致细胞生长、分裂和激素分泌的失调。下面介绍一些与 PanNETs 相关的关键驱动基因：
- MEN1 基因：MEN1 基因是 PanNETs 中突变频率最高的基因。其突变会导致肿瘤抑制蛋白 menin 缺失，进而影响多个细胞通路。menin 参与基因转录、DNA 修复、染色质修饰等过程，它的缺失会打破细胞内正常的调控机制，促使肿瘤细胞增殖。
- ATRX 和 DAXX 基因：ATRX 和 DAXX 基因的改变涉及染色质重塑和端粒稳定性的维持。它们的突变会干扰染色质的正常结构和功能，影响基因表达。同时，突变还与端粒的替代延长（ALT）途径相关，具有这种突变特征的肿瘤往往更具侵袭性。
- VHL 基因：VHL 基因在调节缺氧诱导因子（HIFs）和血管生成方面发挥着核心作用。当 VHL 基因突变时，会破坏对 HIFs 的调控，导致血管生成异常，为肿瘤的生长和转移提供有利条件，在 VHL 综合征患者中，这种突变与 PanNETs 的发生密切相关。
- PTEN、TSC1/TSC2 和 AKT1 - 3 基因：这些基因的突变常常会扰乱 mTOR 通路。PTEN 和 TSC1/TSC2 基因对 mTOR 活性有抑制作用，突变后 mTOR 活性失控，促进肿瘤细胞的生长、存活和代谢，使 PanNETs 的遗传背景更加复杂。
结论
PanNETs 的遗传背景复杂多样，MEN1、ATRX、DAXX 和 VHL 等关键驱动基因的突变在其发病机制中起着关键作用。这些基因改变导致细胞过程失调，包括染色质重塑、DNA 修复和端粒维持，对肿瘤的发生和发展至关重要。深入了解这些基因改变及其对 PI3K/AKT/mTOR 轴的影响，有助于探索新的靶向治疗方法，从而改善 PanNETs 患者的预后。未来，进一步研究这些基因之间的相互作用以及它们与其他分子通路的关联，有望为 PanNETs 的精准治疗提供更坚实的理论基础。
