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本文聚焦 BTB 结构域和 CNC 同源物 2（BACH2），全面阐述其在造血各阶段的关键作用，尤其探讨它与癌症的关联及治疗潜力。BACH2 作为转录抑制因子，在免疫和癌症领域意义重大，对深入理解相关机制和研发药物很有价值。
引言
BTB 结构域和 CNC 同源物 2（BACH2）属于碱性亮氨酸拉链（bZIP）超家族转录因子（TF），在调节免疫细胞发育和免疫反应中意义关键。在造血干细胞和祖细胞（HSPCs）里，它是决定细胞系定向分化的关键内在因素，能调控髓系与其他细胞系间的平衡 。在共同淋巴祖细胞（CLPs）中，BACH2 通过抑制髓系程序来推动 B 细胞发育；在前体 B（pre - B）细胞中，它又能调控前 B 细胞受体（BCR）检查点。后期，BACH2 在促进生发中心（GC）反应和记忆 B 细胞生成的同时，还能通过抑制特定基因（如 PR/SET 结构域 1（PRDM1）的表达，阻止浆细胞（PC）分化。BACH2 不仅作用于 B 细胞，在 T 细胞、自然杀伤（NK）细胞和组织特异性巨噬细胞（Mφs）等免疫细胞中也发挥功能，充分体现其对固有免疫和适应性免疫的广泛影响。
BACH2 还是细胞内血红素（参与多种细胞过程的铁 - 原卟啉）的关键分子传感器和效应器。血红素蛋白既能抑制 BACH2 与 DNA 的结合活性，还能诱导其蛋白降解。血红素驱动产生的活性氧（ROS）会通过磷酸化使 BACH2 失活，进而解除对下游抗氧化基因（如血红素加氧酶 - 1（HMOX1）的抑制。HMOX1编码 HO - 1，这是一种诱导酶，能将血红素转化为胆绿素、一氧化碳和铁离子，保护细胞免受氧化应激。
鉴于 BACH2 的诸多功能，它在肿瘤发生、发展以及调节 ROS 诱导的化疗毒性方面的作用逐渐受到关注。本综述将全面梳理 BACH2 在造血过程中的功能，重点阐述其在癌症相关机制方面的最新进展，同时探讨靶向 BACH2 及其相关网络在癌症药物研发中的治疗潜力。
BTB 结构域
Broad - complex、Tramtrack 和 Bric - à - brac（BTB）结构域，也叫痘苗病毒和锌指（POZ）结构域，位于 BACH2 的 N 端。其核心折叠包含 5 个保守的 α 螺旋（A1 - A5）和 3 条 β 链（B1 - B3），形成两个 α 螺旋发夹结构（A1/A2 和 A4/A5）以及一个 β 片层（B1/B2/B3）。这个 β 片层中有一个高度保守的 β 发夹（B1/B2）和一条 β 链 B3，B1/B2/A1/A2/B3 与 A4/A5 片段则通过螺旋 A3 相连。
BACH2 在血液系统中的生理作用
造血干细胞（HSCs）在分化为特定细胞系之前，会经历多个祖细胞阶段。其中，多能祖细胞（MPPs）会产生两种不同的祖细胞群体：一种发育为髓淋巴系细胞，另一种则形成髓红系细胞。有趣的是，“基于髓系的模型” 这一理论提出，即使在红系和淋巴系细胞分化后，髓系潜能仍保留在这些细胞中。
BACH2 在血液系统恶性肿瘤中的作用
由于 BACH2 在免疫细胞成熟的不同阶段都至关重要，在肿瘤条件下它出现失调也就不足为奇。过去几十年间，越来越多证据表明，BACH2 主要发挥肿瘤抑制作用，它与多种白血病和非霍奇金淋巴瘤亚型相关，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓系白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等。
BACH2 在实体瘤中的作用
尽管 BACH2 主要在血液系统中表达，但在实体瘤中也能观察到其异常表达。鉴于 BACH2 在维持免疫稳态方面的作用，它通过调控肿瘤免疫微环境（TIME），成为肿瘤进展和转移的关键调节因子。
针对癌症中 BACH2 及其网络的治疗策略
尽管对 BACH2 在癌症中的作用有了一定了解，但在肿瘤发生过程中，BACH2 异常表达或功能异常的机制仍有待深入探究。在白血病中，BACH2 表达下调的一个主要机制是其上游激活因子 PAX5 缺失。在 B - ALL 中，PAX5 常因单等位基因缺失而失活；在 CML 中，则会受到 BCR - ABL1 介导的抑制。BACH2 的另一个上游激活因子是 IKAROS 家族锌指蛋白 1（IKZF1，也叫 IKAROS），它是一种肿瘤抑制因子。
总结与展望
作为主转录因子，BACH2 通过形成基因调控网络（GRN）来协调造血和免疫反应。它不仅调控直接靶基因，还会受其他转录因子及其基因调控网络的影响。在免疫细胞分化过程中，Bach2 会抑制多种枢纽基因，如在淋巴系启动的 MPPs 中的Cebpb基因、激活的 B 细胞中的Prdm1基因，以及与细胞周期和存活相关的多种基因，包括Ccnd3、Cdkn1a、Cdkn2a、Cdkn2b和Bcl2l11 。转录组分析等技术的发展，将有助于进一步揭示 BACH2 在健康与疾病状态下的复杂调控机制，为开发更有效的癌症治疗策略提供理论依据。
发表同意声明
所有作者均已阅读并同意发表本手稿的版本。
伦理批准和参与同意声明
不适用。
资助信息
本研究得到了中国国家自然科学基金（82270188）和云南省应用基础研究重点项目（202301AS070067）对 HZ 的资助。
利益冲突声明
作者声明存在以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益 / 个人关系：韩张拥有中国医学科学院医学生物学研究所和北京协和医学院授权的专利 #ZL202211645921.4、#ZL202211639094.8 以及 #ZL202010945739.5 。
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