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本文聚焦于孕激素和脂联素受体家族成员 4（PAQR4），全面综述其在肿瘤进展、代谢疾病、生殖生育等方面的作用。PAQR4 在多种肿瘤中高表达，影响化疗耐药，还参与脂肪组织重塑等代谢过程，在生殖方面也有潜在作用，为相关研究提供重要线索。
PAQR4 的发现、结构、功能及亚细胞定位
PAQR 家族是一类具有 7 次跨膜结构的蛋白质家族，在脂质代谢、炎症反应、细胞凋亡等过程中发挥重要作用。PAQR4 是该家族成员之一，其基因位于人类 16 号染色体短臂 1 区 3 带，由 4137 个核苷酸组成，含 3 个编码外显子。
PAQR4 蛋白由 273 个氨基酸残基构成，具有 7 次跨膜结构，其 N 端位于细胞内，C 端位于细胞外基质侧，与 GPCR 家族拓扑结构相反。PAQR4 定位于高尔基体膜，含有一个由三个组氨酸残基配位锌离子的催化位点，能切割酰胺键。早期研究表明，PAQR4 通过调节细胞周期和神经酰胺来调控肿瘤进展，在多种肿瘤细胞系中高表达，抑制 PAQR4 可降低肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力，上调则常与不良预后相关。此外，PAQR4 还参与调节肿瘤免疫微环境，在维持脂肪组织功能和全身代谢健康方面也有一定作用。
PAQR4 在生长、发育和生殖过程中的表达
在人类胚胎发育 10 - 20 周时，对胚胎样本测序发现，circPAQR4 RNA 在不同组织中的表达呈先升后降趋势，18 周时在肾上腺组织中表达最为丰富。这种变化可能是由于反式作用因子上调促进 PAQR4 基因转录，或不同细胞阶段导致 circRNA 降解减慢，使其在特定发育周期积累。
全球约 15% 的夫妇存在不孕问题，其中男性因素导致的不育占比高达 50%。非梗阻性无精子症（NOA）是男性不育的常见原因之一，影响约 1% 的男性，在不育男性中占比 10 - 15%。研究发现，与正常细胞相比，NOA 患者支持细胞中 PAQR4 基因下调程度显著，可能通过与 GTP、核苷酸结合等形式，正向调节白细胞 - 细胞黏附、淋巴细胞激活等生物学过程，参与跨高尔基体网络囊泡出芽和囊泡介导的运输，但具体调控 NOA 进展的机制尚不清楚。
在奶山羊养殖中，发情同步化（ES）和人工授精是常用的辅助生殖技术。研究人员以西农萨能奶山羊为模型，发现经三次 ES 处理后，山羊卵巢中 PAQR4 和 PAQR9 基因表达显著增加，PAQR4 基因相对表达量超过对照组两倍。PAQR4 可能部分发挥激素受体的作用，在卵巢受损时启动基因表达，促进卵巢修复，未来有望成为体外受精控制性卵巢刺激过程中卵巢功能的标志物。
马匹的繁殖效率对马场盈利能力至关重要。研究人员对母马繁殖效率性状进行全基因组关联研究（GWAS），发现 PAQR4 位于与繁殖效率（RE）相关的单核苷酸多态性（SNP）附近，靠近编码参与减数分裂同源重组蛋白的基因 MEIOB，提示 PAQR4 可能通过影响相关基因表达，参与母马繁殖过程，但由于遗传多样性，将该发现应用于人类还需更多研究。
PAQR4 在肿瘤进展中的作用
研究发现，PAQR4 在多种肿瘤组织中高表达，敲低 PAQR4 可抑制癌细胞系增殖。PAQR4 与多数肿瘤不良预后相关，但在子宫内膜癌中是保护基因。GSEA 富集分析显示，在部分肿瘤中，PAQR4 高表达与抗原加工和呈递途径相关，该途径与肿瘤免疫逃逸有关，提示 PAQR4 可能通过介导免疫逃逸影响肿瘤进展。此外，PAQR4 在不同肿瘤免疫亚型中的表达不同，与肿瘤微环境的重要生物标志物（TMB、MSI、NEO）显著相关，高表达的 PAQR4 还会降低肿瘤细胞对多种化疗药物的敏感性，影响肿瘤患者预后和化疗效果。
肺癌是癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）是其主要类型之一。研究发现，NSCLC 患者组织中 PAQR4 显著上调，它可抑制 CDK4 的泛素化降解，激活 CDK4 - pRB - E2F1 通路，促进细胞增殖、迁移和侵袭。同时，PAQR4 还能阻碍 Keap1 - Nrf2 复合物形成，使 Nrf2 蛋白积累，导致癌细胞对 DDP / 紫杉醇产生耐药性。敲低 PAQR4 可增加细胞凋亡率，高表达的 PAQR4 与肺腺癌的淋巴血管侵犯、不良预后和较短无进展生存期相关。
肝癌是全球第六大常见癌症，肝细胞癌（HCC）占肝癌病例的 80% 以上。研究表明，PAQR4 是 HCC 的关键枢纽基因，通过 PI3K/AKT 信号通路参与 HCC 进展。敲低 PAQR4 可抑制细胞生长，过表达则激活 PI3K/AKT 通路。此外，DNA 甲基化相关酶 ALKBH5、IGF2BP1 以及转录因子 VEZF1 等可调节 PAQR4 的表达和功能，影响 HCC 细胞的迁移、侵袭和转移，为 HCC 的早期诊断和靶向治疗提供了新方向。
在美国，前列腺癌已成为男性最常见的恶性肿瘤。研究发现，早期暴露于内分泌干扰化学物质可上调 PAQR4 表达，增加前列腺癌风险。PAQR4 在前列腺癌中高表达，与较短的无复发生存期相关。敲低 PAQR4 可抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和上皮 - 间质转化（EMT）能力，灯盏花素可通过靶向 PAQR4 阻断 PI3K/Akt 通路，抑制肿瘤进展。此外，circNOLC1 可通过海绵吸附 miR - 647，调节 PAQR4 参与前列腺癌的发生发展，但 NOLC1 基因表达和选择性剪接形成 circRNA 的机制尚不清楚。
在中国，乳腺癌的发病率和死亡率急剧上升。研究发现，PAQR4 在乳腺癌组织中显著上调，与不良预后相关。PAQR4 蛋白通过抑制 CDK4 的泛素化降解，促进细胞周期转换，从而促进乳腺癌细胞增殖。在乳腺癌中，PAQR4 作为神经酰胺酶参与鞘脂代谢，将促凋亡的神经酰胺转化为促生存的鞘氨醇 - 1 - 磷酸，为癌细胞提供适宜的增殖环境，为乳腺癌治疗提供了新的靶点。
肾癌是美国十大癌症之一，肾乳头状细胞癌（KIRP）是肾癌的一种亚型。研究发现，PAQR4 在 KIRP 组织中高表达，与性别和临床分期显著相关，敲低 PAQR4 可抑制 KIRP 细胞系的增殖能力。基因集富集分析表明，PI3K - AKT 信号通路可能是 PAQR4 发挥作用的关键途径，PAQR4 有望成为 KIRP 的生物标志物和潜在治疗靶点。
胃癌在全球消化系统肿瘤中，发病率居第五位，死亡率居第三位。研究发现，PAQR4 在胃癌组织中高表达，且与 miR - 370 呈负相关。miR - 370 可通过靶向 PAQR4 的 3’ - UTR 抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和上皮 - 间质转化，过表达 PAQR4 可逆转这一过程，但其在胃癌进展中的具体机制仍有待进一步研究。
卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，由于早期症状不明显，多数患者确诊时已处于晚期，5 年生存率较低。研究发现，PAQR4 在部分卵巢癌细胞系中表达较高，但与临床分期呈负相关。在卵巢浆液性囊腺癌患者中，较高水平的 PAQR4 与较长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关，提示 PAQR4 可能是卵巢浆液性囊腺癌的保护基因，但它是否参与罕见卵巢癌的耐药仍不清楚。
信号转导通路在肿瘤发生发展中起关键作用，PAQR4 参与多个重要信号通路的调节。在前列腺癌和肝细胞癌中，PAQR4 过表达可激活 PI3K/AKT 通路；在 NSCLC 中，PAQR4 可调节 CDK4 - pRB - E2F1 通路，促进细胞周期进展；此外，PAQR4 还参与 p38 信号级联等通路的调节，影响肿瘤细胞的增殖、凋亡等过程，在肿瘤发生发展中发挥重要作用。
目前癌症治疗方法多样，靶向药物因其优势逐渐成为主流。PAQR4 参与调节多个肿瘤信号通路，在药物抑制剂应用方面具有潜在价值。例如，抑制 PAQR4 表达可增强 HCC 细胞对阿帕替尼的敏感性；PI3K/AKT 抑制剂对高表达 PAQR4 的患者可能更有效；PAQR4 对 CDK4 的调节作用可增强 CDK4 抑制剂的疗效。此外，PAQR4 的表达与多种药物敏感性相关，对临床药物选择具有重要参考意义。
PAQR4 通过调节神经酰胺水平参与全身代谢
脂肪细胞在调节全身脂质代谢和能量稳态中起关键作用，当机体受到刺激时，脂肪组织通过重塑维持稳态。研究发现，PAQR4 参与全身代谢调节，在肥胖个体的白色脂肪组织中特异性上调。PAQR4 过表达可导致脂肪减少、严重肝脂肪变性、脂肪组织中巨噬细胞浸润和纤维化增加、瘦素和循环脂联素水平降低以及胰腺 β 细胞功能受损。在饮食诱导肥胖的小鼠中，PAQR4 调节代谢平衡，促进碳水化合物代谢向脂质代谢转变。PAQR4 还可通过促进脂肪细胞去分化，影响脂肪组织重塑，其机制与调节神经酰胺水平有关，PAQR4 与 CERS2、CERS5 相互作用，增强其蛋白稳定性，促进神经酰胺积累，影响脂肪细胞功能，该过程可部分通过阻断神经酰胺合成来逆转。
PAQR4 作为疾病生物标志物的应用
主动脉夹层（AD）是一种严重的心血管急症，死亡率高，目前缺乏有效的诊断和预后生物标志物。研究发现，PAQR4 mRNA 在 AD 中差异表达且显著上调，通过构建 circRNA - miRNA - mRNA 网络，发现其可能受 hsa_circRNA_082317 和 hsa - mir - 49 - 3p 调控，参与细胞黏附、增殖等过程，促进 AD 进展，有望成为 AD 诊断和治疗的生物标志物，但目前其敏感性和特异性尚未确定。
癫痫是一种常见的脑部疾病，约三分之一的患者治疗效果不佳。研究发现，rno - miR - 187 - 3p 在癫痫大鼠齿状回样本中持续下调，PAQR4 可能是其潜在靶基因，参与癫痫进展，但目前尚未证实 miR - 187 - 3p 能否真正上调 PAQR4 表达，以及 PAQR4 对电刺激的敏感性。
瘢痕疙瘩是一种良性肿瘤，其发病机制与细胞凋亡、纤维化和免疫相关基因异常有关。研究发现，PAQR4 在瘢痕疙瘩中存在高甲基化现象，可能下调，间接参与细胞外基质的改变，为理解瘢痕疙瘩发病机制和开发分子靶向治疗提供了新视角。然而，目前这三项关于 PAQR4 作为生物标志物的研究存在样本采集困难、缺乏大样本验证等问题，其敏感性和预测能力也有待进一步研究。
结论与展望
PAQR4 在多种癌症的发生发展中起重要作用，但目前对其研究局限于少数癌症，具体信号通路和生理功能仍不明确。PAQR4 作为神经酰胺酶为癌细胞提供生长优势，其与化疗耐药的关系尚不明确。在生殖方面，PAQR4 的研究仅停留在动物水平，距离应用于人类还有很大差距。PAQR4 的表达与胚胎发育、代谢紊乱相关，在某些特定疾病中可能有独特机制。虽然 PAQR4 在疾病早期筛查和诊断中具有潜在应用价值，但检测方法需优化，其敏感性和预测能力也需进一步确定。未来，针对 PAQR4 的研究有望为代谢疾病、生殖障碍和癌症患者带来新的诊断、治疗和预后方案。
