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本文聚焦嘧啶分解代谢途径，探讨其在癌症治疗中对嘧啶类似物耐药的作用。研究发现人类巨噬细胞（DPD、TP 高表达）在肿瘤微环境中参与耐药，且 DPD 受氧调控。该途径为癌症治疗提供新靶点，对深入理解嘧啶代谢意义重大。
1. 引言
嘌呤和嘧啶碱基作为核酸的组成部分，其合成途径已被深入研究。嘌呤分解代谢缺陷会引发疾病，相比之下，嘧啶碱基分解代谢效率低却很少致病。不过，一些氟嘧啶类似物成为化疗药物后，嘧啶碱基分解代谢受到关注。本文将结合人类巨噬细胞的研究成果，探讨目前对细胞降解嘧啶碱基机制及受环境影响方式的认知。
2. 细胞如何从头合成核苷酸？
核苷酸由磷酸、糖和核碱基组成，但从头合成并不依赖核碱基。嘌呤核苷酸以甘氨酸为起始，需谷氨酰胺、天冬氨酸和核糖磷酸生成肌苷单磷酸（IMP），再转化为 AMP 或 GMP；嘧啶核苷酸由谷氨酰胺、ATP 和天冬氨酸生成 UMP、CMP 和 TMP ，涉及多种酶形成的嘧啶体复合物。这些酶是疾病尤其是癌症的潜在治疗靶点。细胞虽不直接合成核碱基，但需处理分解代谢产生或从环境摄取的核碱基。
3. 核碱基如何及为何跨质膜运输？
核碱基是亲水性分子，无法自由穿过质膜，其跨膜运输由核碱基转运蛋白调控。转运蛋白在多种生物中都存在，如 SLC29A1、SLC29A2 和 SLC43A3 等。不过，嘧啶核碱基运输系统的分子基础尚不明确。核碱基从细胞外运输到细胞内，可能存在补救合成途径，或暗示细胞内存在未知功能。
4. 补救途径是怎样的？
核碱基并非从头合成途径的原料，其补救合成核苷酸的路径与从头合成不同。经典从头合成途径效率较高，补救途径存在的原因可能是在特定情况下，从头合成效率不足，或者补救途径能处理分解代谢的有毒副产物，且比从头合成更节省能量。
5. 补救途径在哪个水平发挥作用？
补救途径可作用于游离核苷酸、核苷或核碱基。利用游离核苷酸合成 DNA 和 RNA 看似最简便，且核苷酸还用于信号传导（如 cAMP、cGMP）和能量储存（ATP）。若从核苷开始补救途径，需探究核苷产生的原因，可能是嘧啶核苷降解可产生如 2 - 脱氧 - D - 核糖（2dDR）等参与血管生成的活性产物。核苷可经尿苷 - 胞苷激酶（UCK）等激酶作用转化为核苷酸，也可进一步降解为核碱基。在人类细胞中，无法像原核生物那样用尿嘧啶直接合成核苷酸，但可通过一些特殊反应，如 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）经乳清酸磷酸核糖基转移酶（OPRT）代谢形成 5 - FUMP ，理论上能将尿嘧啶转化为相应核苷酸，但这似乎不是控制细胞内尿嘧啶水平的主要反应。
6. 哺乳动物中嘧啶分解代谢途径如何运作？
哺乳动物中，嘧啶核苷酸通过化学还原降解，其产物（CO2、NH3、β - 丙氨酸、β - 氨基异丁酸）水溶性高，一般不会引发临床问题。该途径包括多个步骤，核苷酸酶先去除磷酸基团生成核苷，尿苷磷酸化酶（UPP1）和胸苷磷酸化酶（TP）再释放糖基，分别生成尿嘧啶和胸腺嘧啶。之后，二氢嘧啶脱氢酶（DPD）、二氢嘧啶酶（DPYS）和 β - 脲基丙酸酶（UPB1）将尿嘧啶或胸腺嘧啶转化为 β - 丙氨酸或 β - 氨基异丁酸 ，DPD 是该途径的限速酶。
7. 嘧啶分解代谢与临床相关吗？
TP 表达或活性缺陷会导致线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE）综合征；DPD、DPYS 或 UPB1 表达或活性缺陷主要引发神经系统症状，可能与神经递质 β - 丙氨酸水平降低有关，而 UPP1 表达或活性缺陷未发现相关疾病。此外，嘧啶分解代谢还与肝纤维化和脂肪酸诱导的脂肪变性有关，抑制 DPD 活性可防止脂质积累。但 DPD 活性缺陷在部分患者中也有无症状的情况，且 DPD 缺乏会影响 5 - FU 治疗效果，引发毒性，所以治疗前需进行 DPD 缺陷筛查。
8. 巨噬细胞与癌症中嘧啶类似物耐药
研究发现，人类巨噬细胞在缺氧时 DPD 活性强，对 5 - FU 产生强大的耐药性，且巨噬细胞是结直肠癌原发肿瘤和肝转移中 DPD 的主要来源。此外，巨噬细胞对另一种嘧啶类似物三氟胸苷也有很强的耐药性，这与 TP 高表达有关。通过靶向 CSF1/CSF1R 通路，可干扰缺氧介导的巨噬细胞 DPD 表达，克服其介导的化疗耐药性，但目前对巨噬细胞中嘧啶分解代谢活跃的原因尚不清楚。
9. 细胞为何降解核苷？
从 mRNA 和 DNA 合成角度看，细胞需要游离核苷酸。核苷酸酶催化产生核苷，而尿苷、胞苷和胸苷激酶又能将核苷转化为核苷酸，构成嘧啶补救途径，这表明细胞内需要有核苷池。此外，TP 和 UPP1 反应产生的糖，如 2 - 脱氧 - d - 核糖（dDR）参与血管生成，细胞降解核苷也可能是为了防止 RNA 中甲基化胞苷积累。
10. 细胞为何降解核碱基？从人类巨噬细胞的视角
嘧啶核碱基积累未发现与细胞功能障碍有关。β - 丙氨酸除作为神经递质外，还参与保护肝细胞免受缺氧应激，防止细胞内钠超载。有研究表明，DPD 表达受氧水平调控，推测嘧啶分解代谢途径可能通过产生 β - 丙氨酸帮助细胞适应缺氧应激。但巨噬细胞不表达 DPYS 和 UPB1，无法产生 β - 丙氨酸，其不完全的嘧啶分解代谢途径可能有其他功能，如癌细胞中 DPD 活性导致的二氢嘧啶产物积累与上皮 - 间质转化有关，肿瘤相关巨噬细胞可能是二氢嘧啶的重要来源。
11. DPD 在人类巨噬细胞中的潜在作用
啮齿动物巨噬细胞 DPD 表达水平低，而人类巨噬细胞 DPD 表达受氧调控。巨噬细胞可能利用缺氧时的钠超载执行抗感染功能，但这无法解释人与啮齿动物 DPD 表达差异。一些病毒在 DNA 中掺入尿嘧啶防止自身整合，推测巨噬细胞抗感染功能使嘧啶分解代谢酶（DPYS、UPB1）表达逐渐消失，而慢病毒的出现使 DPD 得以保留，以清除巨噬细胞内的尿嘧啶，这可能是一种分子适应性改变。
12. 结论
嘧啶分解代谢在癌症治疗中对嘧啶类似物耐药起关键作用，是新兴的治疗靶点。人类巨噬细胞与小鼠巨噬细胞在嘧啶分解代谢上存在差异，DPD 受氧调控且影响癌症治疗耐药性，巨噬细胞的不完全嘧啶分解代谢途径有潜在影响。这些发现表明嘧啶代谢比之前认为的更复杂，值得进一步研究。
