综述：改善线粒体相关内质网膜完整性作为罕见神经退行性疾病和癌症的联合治疗策略

本文聚焦线粒体相关内质网膜（MAMs），探讨其在罕见神经退行性疾病（如沃尔夫勒姆综合征、帕金森病等）和癌症中的关键作用。MAMs 的蛋白网络失衡会致病，文章总结相关机制，为开发新疗法、实现药物再利用提供思路。

　　

MAMs 的生理功能

线粒体相关内质网膜（MAMs）是内质网与线粒体之间高度动态的功能性接触位点，在细胞的多种生理过程中发挥着关键作用。

钙信号传导是 MAMs 重要的生理功能之一。众多蛋白质参与了内质网 - 线粒体接触的形成以及后续的 Ca²⁺通量调节。IP₃R 促进 Ca²⁺从内质网腔释放，线粒体电压依赖性阴离子通道 1 型（VDAC1）负责将 Ca²⁺转运穿过线粒体外膜（OMM），葡萄糖调节蛋白 75（GRP75）则在这两个膜通道间起到分子伴侣的作用。IP₃Rs 不仅是 Ca²⁺转运系统，还能作为内质网 - 线粒体的连接蛋白，促进接触位点的形成。其中，IP₃R2 亚型在介导内质网 - 线粒体 Ca²⁺转移方面效率最高。Ca²⁺随后借助线粒体的负电位，通过线粒体 Ca²⁺单向转运体（MCU）穿过线粒体内膜（IMM）进入线粒体基质。内质网与线粒体之间的这种紧密连接，使得局部 Ca²⁺信号能够通过 Ca²⁺微区进行传递，克服了线粒体对 Ca²⁺摄取亲和力较低的问题。研究发现，内质网与线粒体之间约 20nm 的距离最有利于内质网 - 线粒体 Ca²⁺转移和线粒体氧化磷酸化，距离过高或过低都会降低 Ca²⁺交换效率。

Sigma-1 受体（S1R）作为一种在多个信号通路边缘发挥作用的分子伴侣，在 MAMs 中备受关注。S1R 是一种高度保守的内质网跨膜蛋白，在 MAMs 中含量丰富。它能够与参与内质网 - 线粒体 Ca²⁺转移和内质网应激通路激活的多种蛋白质相互作用。在正常情况下，S1R 通过稳定 MAMs 处 IP₃R 的构象，增加 Ca²⁺向线粒体的流出。而在内质网应激时，S1R 会与免疫球蛋白结合蛋白（BiP）解离，并与 IP₃R3 结合，进一步稳定这些通道在 MAMs 处的状态，增强 Ca²⁺从内质网向线粒体的流出，从而改善线粒体功能。

此外，MAMs 还参与内质网应激调节、内质网 - 线粒体连接以及线粒体质量控制等过程。这些过程涉及众多蛋白质，它们相互协作，共同维持细胞的正常生理功能。一旦 MAMs 的功能出现异常，就可能引发多种疾病。

MAMs 与罕见神经退行性疾病

沃尔夫勒姆综合征（Wolfram syndrome）是一种罕见的神经退行性疾病，其主要症状包括尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和感音神经性听力丧失（因此也被称为 DIDMOAD），还可能伴有神经系统问题、精神症状和泌尿系统问题。该疾病与 WFS1 和 CISD2 基因突变密切相关，这两个基因编码的内质网跨膜蛋白对内质网 - 线粒体 Ca²⁺转移和内质网应激调节有着重要影响。WFS1 与 S1R、Ryanodine 受体 2 型（RyR2）、肌浆 / 内质网钙 ATP 酶 2 型（SERCA2）以及神经元钙传感器 1（NCS1）等都存在功能相互作用；CISD2 也与 RyR2 和 SERCA2 有直接相互作用。这些蛋白质之间的相互作用异常，会导致 MAMs 功能紊乱，进而引发沃尔夫勒姆综合征。

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要特征为运动症状，如运动迟缓、震颤和僵硬，其病因与中脑黑质区域多巴胺能神经元的进行性丧失有关。虽然 PD 的病因尚未完全明确，但研究表明线粒体功能障碍、炎症、自噬受损、蛋白酶体系统异常和氧化应激等都可能参与其中。在 MAMs 相关蛋白中，DJ-1 通过稳定 IP₃R - GRP75 - VDAC 蛋白复合物，对维持内质网 - 线粒体的完整性和功能发挥着重要作用。此外，帕金森病相关的丝氨酸 / 苏氨酸激酶 PINK1 和泛素连接酶 Parkin 会协调包括 VDAC、CISD2 和 Mfn2 等在内的多种 MAM 蛋白的泛素化过程，这是线粒体降解标记过程的一部分，在维持线粒体质量控制方面起着关键作用。

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种影响运动神经元的疾病，5 - 10% 的病例由基因突变引起。MAMs 中的多种关键蛋白质之间存在着复杂的相互作用，这些相互作用影响着 ALS 的病理机制，包括 Ca²⁺稳态改变、线粒体功能障碍、内质网应激反应和蛋白质错误折叠等。S1R 在其中发挥着核心作用，它参与的信号通路异常与 ALS 的发生发展密切相关。

哈雷尔 - 约恩综合征（Harel - Yoon syndrome）是一种罕见的早发性神经退行性疾病，由 ATAD3A 基因的致病性变异引起。ATAD3A 是一种跨越线粒体内外膜的 AAA 蛋白酶，它在促进线粒体动力学、抑制线粒体自噬以及胆固醇运输等过程中发挥作用，而这些过程都与 MAMs 中富集的蛋白质密切相关。ATAD3A 功能异常会导致 MAMs 相关功能紊乱，进而引发疾病，但目前针对该疾病尚无有效的治疗方法。

MAMs 与癌症

MAMs 在癌症的发生发展过程中也扮演着重要角色。许多与 MAMs 相关的蛋白质，如 IP₃R - GRP75 - VDAC 通路中的蛋白，以及与内质网应激、内质网 - 线粒体连接和线粒体质量控制相关的蛋白，都在癌症的起始和进展中发挥着关键作用。癌细胞中 MAMs 处的 Ca²⁺信号具有双重作用，既能促进癌细胞的增殖、侵袭和转移等恶性行为，又可能影响癌细胞对化疗药物的敏感性，从而对癌症的治疗产生复杂的影响。

结论与展望

MAMs 在细胞生理学中至关重要，它通过支持线粒体的关键功能，确保细胞能够正常运作。在过去十年中，越来越多的研究表明，MAMs 中存在一个丰富的蛋白质网络，其中任何蛋白质的失调或突变都可能直接导致疾病的发生。IP₃R - GRP75 - VDAC 复合物与 S1Rs 共同构成了蛋白质平台，直接参与内质网 - 线粒体界面处的局部 Ca²⁺信号纳米域。深入研究 MAMs 的分子组成、蛋白质平台和信号网络，以及它们在疾病中的失调机制，有望为开发新的治疗策略提供理论依据。针对 MAMs 相关靶点的药物研发，有可能实现对罕见神经退行性疾病和癌症的有效治疗，同时也为药物再利用提供了新的方向，这将为临床治疗带来新的希望。