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间变性甲状腺癌（ATC）生长迅速，RNA 聚合酶（Pol）失调在癌症发展中起关键作用，但在 ATC 中的机制不明。研究人员筛查 Pol 家族成员表达，发现 POLR1F 在 ATC 中显著上调。沉默 POLR1F 可抑制肿瘤生长，其通过激活 F2R/p38 MAPK 信号维持 ATC 干性和生长，为 ATC 治疗提供新方向。
在医学领域，甲状腺癌是常见的内分泌系统肿瘤，其中间变性甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Cancer，ATC）犹如一颗 “定时炸弹”，恶性程度极高，生长速度快得惊人，让医生和患者都头疼不已。目前，虽然对癌症的研究不断深入，但 ATC 的发病机制却依旧迷雾重重。RNA 聚合酶（RNA Polymerase，Pol）在癌症发展过程中扮演着重要角色，其功能失调与多种癌症的发生、发展密切相关。然而，在 ATC 中，Pol 究竟如何发挥作用，背后的机制又是什么，这些问题就像一个个谜团，亟待科学家们去解开。为了攻克这一难题，浙江省人民医院的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。最终，他们的研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》上，为 ATC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。他们首先利用自建的大规模蛋白质组数据，对 113 例 ATC、20 例正常甲状腺（Normal Thyroid，NT）组织和 336 例其他甲状腺癌亚型样本进行分析，获取 Pol 家族的表达信息；同时从 Dependency Map 数据库获取 Pol 家族基因敲除的适应性效应数据。此外，还运用 RNA 测序技术探究 POLR1F 的下游靶点，借助免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）、逆转录定量聚合酶链反应（Reverse Transcription Quantitative PCR，RT-qPCR）等技术对相关指标进行检测。
下面来看具体的研究结果：
- POLR1F 在 ATC 中高表达：研究人员对 113 例 ATC 和 20 例 NTs 的蛋白质组数据进行分析，在 28 个 Pol 家族成员中筛选发现，POLR1E 和 POLR1F 在 5 个显著上调的 Pol 家族成员中位居前二，且排名前三的亚基均属于 Pol I，这暗示了 Pol I 在 ATC 中的重要地位。进一步检测 ATC 细胞中所有 Pol I 亚基的 mRNA 水平，发现 POLR1B、POLR1D、POLR1E、POLR1F 和 POLR1G 均有异常。通过对 ATC 组织和细胞系的研究证实，POLR1F 主要定位于细胞核，且在 ATC 中的表达明显强于正常甲状腺细胞。
- 沉默 POLR1F 抑制 ATC 细胞增殖和肿瘤生长：在 ATC 细胞系中沉默 POLR1F 后，细胞增殖、集落形成能力显著下降，球体大小也明显减小。在斑马鱼和裸鼠异种移植模型中，敲低 POLR1F 后，ATC 肿瘤生长受到显著抑制，这表明 POLR1F 对 ATC 的发展至关重要。
- POLR1F 通过激活 F2R/p38 MAPK 信号通路发挥作用：RNA 测序结果显示，凝血因子凝血酶受体（F2R）是 POLR1F 的下游靶点，且 F2R 参与 p38 丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）通路。深入研究发现，POLR1F 能够促进 F2R 启动子处 H3K4的甲基化，其机制是通过减少去甲基化酶 KDM5C 与 H3K4me3的结合，进而增强 F2R 的转录，最终激活 F2R/p38 MAPK 信号通路，维持 ATC 的干性和生长。
综合研究结论和讨论部分可知，该研究首次揭示了 POLR1F 在 ATC 中的关键作用及其分子机制。POLR1F 通过激活 F2R/p38 MAPK 信号通路，对 ATC 的干性和生长起到了关键的维持作用。这一发现为深入理解 ATC 的发病机制提供了新的视角，也为开发针对 ATC 的新型治疗策略提供了潜在的药物靶点，有望在未来改善 ATC 患者的预后，为众多深受病痛折磨的患者带来生的希望。同时，该研究也为甲状腺癌乃至其他癌症的研究提供了重要的参考，推动了肿瘤学领域的进一步发展。
