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这篇综述聚焦肝癌治疗难题，阐述坏死性凋亡（necroptosis）在肝癌中的重要作用。它介绍了 necroptosis 的分子机制、与其他细胞死亡方式的关联，以及对肝癌发展、分化的影响，为肝癌治疗新策略的开发提供重要参考。
引言
原发性肝癌是全球第五大危险癌症，死亡率极高，常由乙肝、丙肝、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精性肝病（ALD）及肝纤维化、肝硬化和肝衰竭等慢性肝病引发。在正常机体中，肝癌细胞会因自身免疫调节而死亡，但免疫调节一旦被破坏，肝癌就会发生。肝癌细胞的死亡方式包括细胞凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）、焦亡、铁死亡和坏死性凋亡（necroptosis）等，其中 necroptosis 近年来备受关注。
Necroptosis 又称程序性坏死，是细胞在复杂信号调节下的自我毁灭过程，与炎症起始、肿瘤形成、癌细胞转移及癌症免疫反应调节密切相关。在肝脏中，necroptosis 可通过释放损伤相关分子模式（DAMP）促进炎症，经 RIPK1/RIPK3/MLKL 通路导致线粒体功能障碍，改变肝脏免疫微环境，还能影响脂质代谢等过程引起代谢重排，使肝癌细胞适应以糖脂分解代谢为主的能量供应模式，增强其增殖和扩散能力。所以，对 necroptosis 的研究对肝癌治疗意义重大。虽然近年来的研究提供了不少启发，但现有实验证据在充分探索 necroptosis 在肝损伤和癌变中的潜在作用方面仍显不足。慢性肝炎在 necroptosis 的促炎作用下发展为肝纤维化，进而演变为肝癌。肝细胞死亡与肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）等慢性肝病关键并发症显著相关，但 necroptosis 在肝癌中的多种机制探索还远未完成，其在肝癌中的具体功能研究报道较少，治疗机制有待进一步探索。
Necroptosis
Necroptosis 为癌症治疗开辟了新途径，深入研究其机制对开发调控癌症中该通路的新策略至关重要。Necroptosis 是除 apoptosis 外的另一种细胞死亡调节方式，在 apoptosis 受阻时被激活，且不依赖于 caspase 活性，这与 apoptosis 不同。
细胞凋亡、坏死、自噬衰老和坏死性凋亡之间的联系
Necroptosis 具有独特的双重性：兼具 apoptosis 精确调控的特点，又保留坏死性细胞死亡的破坏性特征。不过，necroptosis 在免疫学和形态学层面的结果差异很大。它具有坏死的主要形态特征，如细胞器肿胀、细胞质逐渐透明、细胞膜破裂等。与 necroptosis 不同……（原文此处对比未完整，可根据实际情况补充完整对比内容）
坏死性凋亡在肝癌中的双重作用
HCC 是慢性肝病发展的最终不可逆阶段，是代偿期肝硬化患者面临的主要致死因素。Necroptosis 在从脂肪肝、脂肪性肝炎到 HCC 的病理演变链条中占据关键位置。理论上，necroptosis 的激活是多层次且复杂的，它能对肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族、模式识别受体（PRRs）、T 细胞受体（TCRs）等多种刺激及各种化疗药物做出反应，还可由环境应激诱导。
坏死性凋亡影响肝癌的发展和分化
Necroptosis 还可通过改变肝脏微环境影响肝癌的发展类型。Seehawer 等人在《自然》杂志发表的一项有趣研究表明，癌症激活的肝细胞如何在凋亡微环境中选择 HCC，在坏死微环境中选择肝内胆管细胞癌（iCCA）。在肿瘤发生早期，当细胞死亡类型从 necroptosis 转变为 apoptosis 时，原发性肝癌的类型会根据……（原文此处未完整说明根据什么转变，可补充完整）从 iCCA 转变为 HCC。
肝癌中与坏死性凋亡相关的蛋白
如前所述，necroptosis 疾病的激活途径不止一种，肝癌中 necroptosis 通路的关键蛋白分子是 RIPK1、RIPK2 和 MLKL（其他相关蛋白见表 4 ）。
坏死性凋亡的调节
调节 necroptosis 的过程通常聚焦于激活或抑制一系列在该机制中起核心作用的特定蛋白，以此精细调控细胞的凋亡命运。近年来，通过基因编辑调节 necroptosis 也取得了进展，还发现了多种新的 necroptosis 调节因子（见表 5 ）。
结论与展望
Necroptosis 与传统 apoptosis 的不同之处在于，其激活不依赖 caspase，而是通过 RIPK1-RIPK3 和 MLKL 实现。当细胞被触发发生 necroptosis 时，RIPK1 与 RIPK3 相互作用并磷酸化，引发一系列反应，最终使 MLKL 磷酸化。随后，磷酸化的 MLKL 转移到细胞膜，导致细胞膜通透性增加并可能破裂，进而使 DAMPs 泄漏。
