Anxa10通过调控内质网-线粒体接触栓系复合体失调在神经病理性疼痛中的作用及治疗潜力

本研究针对神经病理性疼痛的机制难题，探索了钙依赖性蛋白Annexin A10（Anxa10）通过调控内质网-线粒体接触栓系复合体（EMCTCs）失调在疼痛中的作用。研究人员利用SNI模型和细胞特异性基因调控技术，发现Anxa10在脊髓背角兴奋性神经元中的过表达通过IP3R/GRP75/VDAC1轴加剧线粒体功能障碍和氧化应激，而下调Anxa10可缓解疼痛。该研究为靶向EMCTCs治疗神经病理性疼痛提供了新策略。

　　

研究背景与意义
慢性疼痛是全球24亿人的健康负担，其中神经病理性疼痛因机制复杂、治疗困难备受关注。脊髓背角（SDH）兴奋性神经元过度活化被认为是疼痛中枢敏化的关键，但具体分子机制尚未阐明。近年研究发现，内质网（ER）与线粒体间的膜接触位点（MCS）通过ER-mitochondria contact tethering complexes（EMCTCs）调控钙稳态和细胞应激，其失调与神经退行性疾病相关，但在疼痛中的作用仍是空白。钙依赖性膜结合蛋白Annexin家族（如Anxa1、Anxa3）已被报道具有双向疼痛调控作用，而Anxa10在神经病理性疼痛中的功能尚未明确。

空军军医大学西京医院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究，首次揭示Anxa10通过EMCTCs失调驱动神经病理性疼痛的机制。研究人员结合临床样本分析、转基因动物模型和多组学技术，阐明了Anxa10在兴奋性神经元中的特异性作用及其下游信号通路，为疼痛治疗提供了新靶点。

关键技术方法
研究采用保留性神经损伤（SNI）小鼠模型模拟人类神经病理性疼痛，通过RNA测序和蛋白质印迹（Western blot）筛选差异表达基因。利用Cre/loxp系统构建GAD2-Cre（抑制性神经元）、vGlut2-Cre（兴奋性神经元）和Fos-Cre（活性诱导神经元）转基因小鼠，通过腺相关病毒（AAV）载体实现细胞特异性Anxa10调控。线粒体功能通过超微结构分析、免疫荧光双标和氧化应激指标评估，关键分子如IP3R、GRP75、VDAC1和NCX3的表达通过RT-PCR和免疫印迹验证。

研究结果

SNI诱导的神经病理性疼痛显著升高小鼠脊髓背角Anxa10水平
SNI模型成功诱导小鼠机械性异常性疼痛（von Frey测试）和热痛觉过敏（热板试验），RNA测序显示SDH区Anxa10表达显著上调。免疫荧光证实Anxa10主要定位于神经元而非胶质细胞，且在兴奋性神经元（vGlut2⁺）中富集。

Anxa10通过EMCTCs失调加剧疼痛
超微结构分析发现SNI导致ER-线粒体距离缩短，而Anxa10敲减可逆转这一现象。Anxa10过表达上调EMCTCs组分IP3R、GRP75和VDAC1，同时抑制钙外排蛋白NCX3，导致线粒体钙超载和氧化应激。行为学实验表明，兴奋性神经元特异性Anxa10敲除缓解疼痛，而过表达则诱发自发痛。

SGK1和PI3K是Anxa10下游信号
机制研究发现Anxa10通过激活PI3K/SGK1通路促进VDAC1表达并抑制NCX3，破坏钙稳态。线粒体网络分析显示Anxa10过表达导致碎片化，伴随ATP生成减少和活性氧（ROS）积累。

结论与讨论
该研究首次阐明Anxa10作为EMCTCs的调控枢纽，通过PI3K/SGK1-VDAC1/NCX3轴破坏钙稳态和线粒体功能，从而促进神经病理性疼痛。创新性发现包括：（1）Anxa10在兴奋性神经元中的特异性作用；（2）EMCTCs组分（如VDAC1）作为疼痛治疗新靶点；（3）线粒体-ER接触失调与疼痛中枢敏化的直接关联。研究由Yan-Ling Yang和Ya-Yun Wang团队完成，为开发靶向膜接触位点的镇痛药物提供了理论依据，同时提示干预Anxa10-SGK1通路可能对多种钙依赖性疾病具有广谱治疗价值。