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口腔鳞癌（OSCC）治疗面临挑战，因其异质性等因素患者生存率提升困难。研究人员合成系列噻唑烷二酮类化合物，筛选出 QZQ-01115。它能抑制 CAL-27 细胞增殖等，影响 PI3K/AKT 通路，体内实验也有效，有望成为治疗 OSCC 的潜在药物。
在医学研究的广阔领域中，口腔鳞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma，OSCC）犹如一颗棘手的 “顽石”，给患者带来了极大的痛苦和挑战。OSCC 作为头颈部常见的恶性肿瘤之一，它可在口腔的任何角落 “安营扎寨”。一旦发病，不仅会破坏患者面部的美观，还会严重影响口腔的基本功能，更可怕的是，它时刻威胁着患者的生命安全。过去几十年里，尽管医学技术不断进步，但由于 OSCC 病因复杂多样、存在基因异常，而且治疗效果参差不齐，患者的生存率几乎没有明显提高，这无疑给人们的生命健康蒙上了一层阴影。传统的治疗方法，如手术、放疗和化疗联合使用，虽然在一定程度上能对抗肿瘤，但却存在诸多弊端，像全身毒性大、治疗效果有限，还容易引发耐药性问题。因此，寻找一种更有效的治疗方法，成为了医学领域亟待攻克的难题。
在这样的背景下，山东省医学科学院药物研究所的研究人员勇敢地向这个难题发起了挑战。他们将目光聚焦在鞘氨醇激酶 2（Sphingosine Kinase 2，SphK2）上。SphK2 在 OSCC 的发展过程中扮演着至关重要的角色，它是一种致癌酶，其活性增加与肿瘤的恶性生物学行为、上皮 - 间质转化以及远处转移密切相关，甚至有研究表明它是口腔癌变的起始点。基于此，研究人员推测，抑制 SphK2 或许能成为治疗 OSCC 的关键突破口。于是，他们开展了一项针对靶向 SphK2 的研究，旨在探索新的治疗药物，为 OSCC 患者带来新的希望。
经过一系列艰苦的研究工作，研究人员取得了令人瞩目的成果。他们成功合成了一系列噻唑烷二酮类化合物，并从中筛选出了对 CAL-27 细胞（一种人口腔鳞状癌细胞系）具有良好抑制活性的化合物 QZQ-01115。在体外实验中，QZQ-01115 在 4 μM - 6 μM 的浓度下，能够显著抑制 CAL-27 细胞的增殖、迁移和侵袭能力。深入研究发现，QZQ-01115 通过影响 CAL-27 细胞中 S1P（鞘氨醇 - 1 - 磷酸）和神经酰胺（Ceramide，Cer）的水平，进而影响 PI3K/AKT 信号通路，最终导致 mTOR/p70S6K 通路受阻，使得蛋白质合成被阻断，细胞周期停滞在 G0/G1期。同时，它还能通过下调 Bcl-2、上调 Bax 来促进细胞凋亡。在体内实验中，利用裸鼠异位肿瘤模型，研究人员发现 QZQ-01115 能够有效减小裸鼠移植瘤的体积和重量。通过 HE 染色和免疫组化分析进一步证实，QZQ-01115 能够诱导肿瘤细胞凋亡。这一系列研究结果表明，QZQ-01115 极有可能成为治疗 OSCC 的潜在候选药物，为 OSCC 的治疗开辟了新的方向，具有重要的临床意义。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上，为相关领域的研究提供了宝贵的参考。
研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，采用细胞计数试剂盒 - 8（Cell Counting Kit-8，CCK-8）检测细胞活性，以此筛选具有抑制活性的化合物。同时运用蛋白质免疫印迹法（Western blot）和实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR），从蛋白质和基因水平探究相关机制。动物实验则构建了裸鼠异位肿瘤模型，直观观察化合物在体内的抗肿瘤效果。
研究结果具体如下：
- 化合物合成与筛选：通过一系列化学反应，成功获得了四种结构相似的化合物（QZQ-01115、QZQ-01191、QZQ-01183、QZQ-01196）。经过筛选，发现 QZQ-01115 对 CAL-27 细胞的抑制活性最佳，其半数抑制浓度为 5.84 ± 0.042 μM。
- 体外抑制活性研究：利用多种体外实验表明，在 4 μM - 6 μM 浓度范围内，QZQ-01115 能够有效抑制 CAL-27 细胞的增殖、迁移和侵袭。
- 作用机制研究：运用 Western blot 和 qPCR 等实验技术发现，QZQ-01115 通过影响 CAL-27 细胞中 S1P 和 Cer 的水平，干扰 PI3K/AKT 信号通路，致使 mTOR/p70S6K 通路受到影响，进而阻断蛋白质合成，使细胞周期停滞在 G0/G1期，并通过调节 Bcl-2 和 Bax 的表达促进细胞凋亡。
- 体内抗肿瘤研究：借助裸鼠异位肿瘤模型，观察到 QZQ-01115 能够显著减小裸鼠移植瘤的体积和重量。经 HE 染色和免疫组化分析，进一步证实了它可诱导肿瘤细胞凋亡。
研究结论和讨论部分指出，SphK2 在肿瘤发展中的作用日益明晰，它通过磷酸化鞘磷脂生成 S1P，从而影响肿瘤细胞的多种生物学行为。本研究成功合成并筛选出 QZQ-01115，它不仅能有效抑制 SphK 的表达和活性，还能通过多方面机制抑制 CAL-27 细胞的生长。这一研究成果为 OSCC 的治疗提供了新的潜在药物和理论依据，为后续相关研究和临床应用奠定了坚实基础，有望在未来改善 OSCC 患者的治疗现状，提高患者的生存率和生活质量。
