昼夜节律紊乱与γ-分泌酶调控Aβ病理的性别差异机制：阿尔茨海默病风险的新视角

本研究针对睡眠障碍如何通过影响γ-分泌酶活性加剧阿尔茨海默病（AD）病理的核心问题，利用APPΔNLh/ΔNLh×PS1P264L/P264L基因敲入小鼠模型，结合睡眠碎片化（SF）干预和γ-分泌酶抑制剂Semagacestat?（LY-450,139）处理，首次揭示Aβ生成与清除的性别特异性调控机制，为女性AD高发风险提供潜在干预靶点。

　　

研究背景
阿尔茨海默病（AD）的发病机制中，β淀粉样蛋白（Aβ）沉积与睡眠障碍的关联日益受到关注。尽管已知睡眠通过类淋巴系统（glymphatic system）促进Aβ清除，但睡眠如何调控Aβ生成仍是未解之谜。更引人深思的是，女性AD发病率显著高于男性，而这一差异是否与睡眠-觉醒节律的性别特异性相关尚不明确。

研究设计与方法
肯塔基大学团队利用携带双重AD突变（APP^ΔNLh/ΔNLh×PS1^P264L/P264L）的基因敲入小鼠，通过轻度睡眠碎片化（SF）模拟人类睡眠障碍，并联合γ-分泌酶抑制剂Semagacestat?（SEM）干预。关键技术包括：1）PiezoSleep系统监测睡眠行为；2）ELISA定量Aβ水平；3）Western blot分析APP C末端片段（CTF）；4）体外CHO细胞模型验证药物效应。

研究结果

1. 动物与处理
   雌性小鼠在SF后表现出更显著的Aβ病理增加，且基线睡眠时间短于雄性，提示性别依赖性睡眠调控差异。

2. Semagacestat体外有效性
   在2B7 CHO细胞中，SEM完全抑制Aβ生成，并导致CTF-β积累，证实其对γ-分泌酶的靶向作用。

3. 讨论
   SF通过性别特异性方式改变CTF代谢，而SEM仅能部分逆转雌性小鼠的Aβ升高。这一发现揭示了睡眠-Aβ-性别三联调控网络的复杂性，为开发针对女性AD患者的精准疗法提供理论依据。

结论与意义
该研究首次阐明昼夜节律紊乱通过γ-分泌酶依赖性途径加剧Aβ病理的性别差异机制，发表于《BBA-Molecular Basis of Disease》。成果不仅深化了对AD性别风险差异的理解，更为时间生物学干预AD提供了新思路，强调未来研究需整合生物性别与睡眠分子机制。