编辑推荐：
癫痫病因复杂难辨，约 60% 病例病因不明。研究人员开展多组学序贯检测法研究，对 236 例患者分析发现，初始检测诊断率 44.1%，后续检测又提升 14%，总体诊断率达 58.1%。该方法提高了癫痫遗传诊断率，意义重大。
在神经疾病的大舞台上，癫痫无疑是一个令人头疼的 “主角”。全球有 5000 万 - 7000 万人受其困扰，在中国，每 1000 人中就有 4.6 - 7 人患病。发育性癫痫性脑病（DEE）更是 “雪上加霜”，这类疾病常伴有认知发育迟缓或倒退，严重影响患者的生活质量。然而，目前癫痫的诊断面临诸多难题。尽管传统的基因检测方法如基因 panel 检测和全外显子测序（WES）已广泛应用，但仍有 60% 的癫痫病例病因不明。主要原因在于变异谱检测不完整，以及对检测到的变异解读能力有限。面对如此困境，研究人员迫切需要探索新的检测方法，来解开癫痫病因的谜团，这不仅有助于更精准地诊断癫痫，还能为后续的个性化治疗提供关键依据 。
为了解决这些问题，中国医科大学附属盛京医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们创新性地开发了一种多组学序贯检测方法，旨在提高发育性癫痫性脑病病因的诊断率。研究人员对 236 例伴有发育迟缓或智力障碍且反复发作癫痫的中国患者进行了序贯多组学分析。最终研究得出，通过这种多组学序贯检测方法，总体阳性诊断率达到了 58.1%（137/236），这一成果大大提高了癫痫相关疾病的遗传诊断率，为癫痫的精准诊断带来了新的曙光，相关论文发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》。
研究人员在此次研究中主要用到了以下关键技术方法：首先，对 236 例来自中国医科大学附属盛京医院的神经发育障碍伴癫痫性脑病患者进行样本收集，且所有患者均属于核心家系（trio core families）。然后，运用高通量测序技术，包括全外显子测序（WES）、拷贝数变异测序（CNV-seq）、全基因组测序（WGS）以及 RNA 测序（RNA-seq）。通过这些测序技术获得大量数据后，利用多组学生物信息学分析流程来识别各类基因变异 。
下面来详细看看研究结果：
- 多组学测序及变异分析：对 236 例患者的高通量测序结果显示，WES 测序数据平均产出 20.4G（平均 Q30 = 94.8%），CNV-seq 数据 3.7G（平均 Q30 = 95.2%），WGS 数据 102.3G（平均 Q30 = 93.5%），RNA-seq 数据 10.9G（平均 Q30 = 94%），且所有样本测序 Q30 均大于 85%，满足质量控制要求。这表明所采用的测序技术稳定可靠，为后续分析提供了坚实的数据基础。
- 诊断率提升情况：研究分为两个阶段。第一阶段，利用 trio-WES 和基于 trio 的 CNV-seq 检测，诊断率达到 44.1%（104 例） 。在未明确病因的情况下，进入第二阶段，进行 WGS 和 RNA-seq 检测，又有 33 个家系诊断呈阳性，诊断率提升了 14%。这充分显示了多组学序贯检测的优势，逐步深入挖掘病因，大大提高了诊断成功率。
- 变异致病性分类：研究过程中，研究人员还对 72 种变异进行了致病性分类。这些变异有的在 ClinVar 数据库中尚未记录，有的之前被归类为意义未明变异（VUS） 。经过此次研究的分析，对这些变异有了更清晰的认识，进一步明确了它们与疾病的关联。
研究结论和讨论部分具有重要意义。该研究首次在 200 多例癫痫相关神经发育障碍的遗传诊断中全面应用多组学综合分析。通过这种创新的序贯检测方法，不仅能够检测更全面的变异谱，还能为临床意义不明确的变异提供清晰解读。这对于癫痫的精准诊断意义非凡，让医生能够更准确地判断病因，为患者制定更具针对性的治疗方案，有望改善癫痫患者的预后情况。同时，该研究也为其他类似复杂疾病的诊断提供了新的思路和方法，推动了整个生命科学和健康医学领域在复杂疾病诊断方面的发展，在医学研究的道路上迈出了坚实的一步，为攻克癫痫等疑难病症带来了新的希望 。
