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为探究 ADAM9 在 HIV-1 Tat 诱导的小胶质细胞炎症反应及神经元凋亡中的作用，研究人员以 HMC3 和 SH-SY5Y 细胞系为研究对象。结果发现 ADAM9 与 NF-κB、STAT3 形成反馈回路，且 ADAM9/NF-κB 回路更显著促进神经元凋亡。该研究为 HAND 治疗提供新视角。
在艾滋病防治领域，人类免疫缺陷病毒（HIV）长期感染会引发获得性免疫缺陷综合征（AIDS），严重威胁全球人群健康。随着嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（cART）的广泛应用，AIDS 的病情进展得到有效控制，患者寿命显著延长。然而，新的问题出现了，HIV 对神经系统的损害逐渐凸显，尤其是在免疫系统受抑制的患者中。HIV 可在中枢神经系统（CNS）持续存在，引发一系列神经病理变化，导致 HIV 相关神经认知障碍（HAND）。HAND 患者会出现认知障碍、运动功能缺陷和抑郁症状等，严重影响生活质量。目前，cART 对 HIV 引发的神经损伤缓解效果有限，HAND 的发病率还随着年龄增长而上升，且缺乏有效的治疗方法，这成为困扰医学界的一大难题。
为了解决这一棘手问题，来自国内的研究人员开展了一项关于 ADAM9 在 HAND 发病机制中作用的研究。该研究聚焦于 ADAM9 在 HIV-1 转录激活蛋白（Tat）诱导的小胶质细胞炎症反应及后续神经元凋亡过程中的作用。研究发现，ADAM9 通过与 NF-κB 和 STAT3 信号通路相互作用，促进了 Tat 诱导的 HMC3 小胶质细胞炎症反应。Tat 刺激小胶质细胞中的 NF-κB 和 STAT3 信号通路，进而上调 ADAM9 的表达，而 ADAM9 表达的上调又进一步激活这两条信号通路，形成 ADAM9/NF-κB 和 ADAM9/STAT3 双反馈回路。这两个反馈回路相互协作，增强了 Tat 诱导的炎症反应，加剧了神经毒性的发生。更重要的是，研究表明 ADAM9/NF-κB 反馈回路在介导 Tat 的神经毒性以及神经元凋亡过程中发挥着主导作用，而非 ADAM9/STAT3 回路。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》，为 HAND 的发病机制提供了新的视角，也为开发针对 HAND 的新治疗策略奠定了理论基础。
研究人员在实验过程中用到了多种关键技术方法。首先是细胞培养技术，采用美国典型培养物保藏中心（ATCC）提供的人小胶质细胞系 HMC3 和人神经元细胞系 SH-SY5Y，分别在特定培养基中进行培养。其次，运用聚合酶链反应（PCR）技术，检测相关基因的表达水平，以此来探究 Tat 对 ADAM9 表达的影响以及各信号通路的变化情况 。
Tat 上调 HMC3 小胶质细胞中 ADAM9 的表达
研究人员为探究 ADAMs 的生物学功能，首先检测了可溶性 Tat 刺激后小胶质细胞中 ADAMs 的表达。为排除重组 Tat 可能存在的无关影响，将 Tat 在 95°C 孵育 10 分钟得到热灭活的 Tat（hiTat），然后用生理盐水、Tat（100 ng?mL?1）或 hiTat（100 ng?mL?1）处理 HMC3 小胶质细胞 6 小时，通过 PCR 检测 ADAM-8、ADAM-9、ADAM-10 等基因的 mRNA 水平，结果发现 Tat 能显著上调 HMC3 小胶质细胞中 ADAM9 的表达。
ADAM9/NF-κB 和 ADAM9/STAT3 反馈回路加剧 Tat 诱导的小胶质细胞炎症反应
研究人员进一步通过实验发现，抑制 ADAM9 可显著降低 Tat 触发的 NF-κB 和 STAT3 信号传导。这表明 Tat 刺激小胶质细胞后，激活 NF-κB 和 STAT3 信号通路，促使 ADAM9 表达上调，而 ADAM9 又反过来激活 NF-κB 和 STAT3 信号通路，形成 ADAM9/NF-κB 和 ADAM9/STAT3 双反馈回路，共同加剧 Tat 诱导的小胶质细胞炎症反应。
ADAM9/NF-κB 反馈回路更显著促进神经元凋亡
研究人员还发现，虽然 ADAM9/NF-κB 和 ADAM9/STAT3 反馈回路都参与了 Tat 诱导的小胶质细胞炎症反应，但进一步研究表明，ADAM9/NF-κB 反馈回路在促进由 Tat 刺激后小胶质细胞分泌的条件培养基介导的神经元凋亡方面更为显著。
在研究结论和讨论部分，该研究明确了 ADAM9 在 HIV-1 Tat 刺激小胶质细胞过程中的关键作用，其通过与 NF-κB 和 STAT3 形成的双反馈回路，不仅加剧了小胶质细胞的炎症反应，还在神经元凋亡过程中扮演重要角色，尤其是 ADAM9/NF-κB 反馈回路的主导作用。这一发现为理解 HAND 的发病机制提供了全新的角度，提示 ADAM9 有望成为预防 HAND 相关神经元损伤的潜在治疗靶点。未来研究可进一步探索抑制 ADAM9/NF-κB 回路，以减轻 Tat 诱导的神经损伤，提高 HIV 相关神经认知障碍的治疗效果，为 HAND 患者带来新的希望。
