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肺癌死亡率极高，其中肺鳞癌（LUSC）5 年生存率仅 16%。研究人员针对 LUSC 开展 CREB3L1 功能研究，发现其能阻断关键癌症通路、抑制 LUSC 细胞转移。这为 LUSC 治疗提供新思路。
肺癌是癌症死亡的主要原因，其中肺鳞癌（LUSC）是一种侵袭性很强的肺癌亚型，患者 5 年生存率低至 16%。与其他肺癌亚型相比，LUSC 具有独特的分子改变，对针对肺腺癌（LUAD）的靶向治疗反应不佳。此前研究发现，大多数 LUSC 病例中，转录因子 CREB3L1（cAMP 反应元件结合蛋白 3 样 1）的表达显著降低，而 CREB3L1 在乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌中具有抑制转移的作用。因此，探究 CREB3L1 在 LUSC 中的功能具有重要意义。
加拿大萨斯喀彻温大学医学院的研究人员开展了相关研究，发现 CREB3L1 在 LUSC 中发挥转移抑制作用，这一成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从多个数据库获取基因表达和生存数据进行分析；培养多种肺癌细胞系并构建稳定表达 CREB3L1 的细胞系；采用定量实时 PCR（qPCR）、免疫印迹、RNA 测序（RNA - Seq）等技术检测基因和蛋白表达；进行细胞增殖、迁移、软琼脂集落形成等细胞实验；构建小鼠异种移植瘤和尾静脉转移模型进行体内实验。
研究结果如下：
- CREB3L1 在 LUSC 中的表达及与预后的关系：通过分析 GENT2 数据库，发现 LUSC 肿瘤中 CREB3L1 mRNA 表达显著低于正常肺组织和 LUAD。Kaplan - Meier 生存分析显示，LUSC 患者中，CREB3L1 表达低的患者预后更差，虽未达统计学显著差异，但趋势明显。
- LUSC 细胞系中 CREB3L1 的表达：多种 LUSC 细胞系（如 NCI - H226、NCI - H520 等）的 CREB3L1 mRNA 和蛋白表达水平明显低于 LUAD 细胞系和非致瘤性对照肺细胞系。用蛋白酶体抑制剂 MG132 处理后，LUSC 细胞中 CREB3L1 蛋白表达有所增加。
- 异位表达 HA - CREB3L1 对 LUSC 细胞基因表达的影响：对表达 HA - CREB3L1 的 LUSC 细胞进行 RNA - Seq 分析，发现多个基因表达发生变化。如在 NCI - H1703 和 NCI - H2170 细胞中，部分基因在 HA - CREB3L1 表达后上调，参与 CDC42/RAC1 通路、TGFβ 信号等；部分基因下调，涉及 NAD 代谢、细胞迁移等。IPA 分析表明，CREB3L1 抑制了雌激素受体信号、Gβγ 信号等多条通路，以及细胞活力、迁移等多种肿瘤相关功能。
- CREB3L1 对 LUSC 细胞功能和体内肿瘤形成、转移的影响：细胞实验显示，CREB3L1 表达对 LUSC 细胞增殖影响不大，但显著降低了大多数细胞的迁移能力和软琼脂集落形成能力。体内实验中，CREB3L1 表达对 NCI - H2170 和 NCI - H1703 细胞形成原发性肿瘤的影响不一，却能显著抑制 NCI - H2170 细胞的肝转移和 NCI - H226 细胞的肺转移。
研究结论和讨论部分指出，CREB3L1 在 LUSC 中发挥转移抑制作用，其表达可阻断多条促进肿瘤发展的通路和功能。LUSC 具有独特的突变谱和基因表达特征，CREB3L1 缺失是 LUSC 的一个新分子特征，可能与患者预后不良有关。此外，CREB3L1 在多种癌症中都有抑制转移的作用，针对 CREB3L1 缺失的癌症开发靶向药物，有望为 LUSC 等癌症的治疗提供新方向 。
