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这篇综述聚焦胃癌（GC），深入探讨肿瘤微环境（TME）和炎症通路对胃癌耐药的影响。阐述了耐药机制，分析靶向 TME 的优势，还介绍了免疫治疗现状。为理解胃癌耐药机制及开发新疗法提供了重要参考。
背景
胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大主要原因。根据临床病理特征，可分为早期胃癌（EGC）和晚期胃癌（AGC），EGC 预后相对较好，而 AGC 生存率低。由于早期胃癌患者多无症状，且现有血清肿瘤标志物对早期疾病敏感性低，多数胃癌确诊时已处于晚期或转移阶段。此外，胃癌的组织病理学和分子异质性高，导致传统化疗临床获益有限，晚期胃癌主要治疗方法为化疗，5 年生存率不超过 7%。肿瘤的发展和对治疗的反应受肿瘤微环境（TME）影响，TME 是胃癌细胞与免疫细胞之间复杂的多因素相互作用环境，影响肿瘤细胞对治疗的抗性。因此，本文旨在综述影响胃癌诊断和预后的炎症性 TME 相关因素。
胃癌的耐药机制
胃癌对治疗的无反应可分为原发性（内在性）和继发性（获得性），前者在接触化疗药物前就存在，后者则在接触药物后出现。患者可能对单一药物无反应，更严重的是出现多药耐药（MDR），预后差且肿瘤表型侵袭性强。MDR 的机制包括药物失活、癌细胞对药物的外排增加、化疗诱导损伤的修复增强、促生存通路的激活以及细胞死亡通路的失活等。例如，P - 糖蛋白（P - gp1）属于 ABC 转运蛋白家族，能将多种药物从癌细胞中排出，谷胱甘肽 S - 转移酶（GST）参与解毒途径，可催化谷胱甘肽（GSH）与化合物结合以便排出。此外，环氧化酶 - 2（COX - 2）可诱导 P - gp1 表达，COX - 2 参与炎症反应且常与抗癌药物耐药相关。
目前转移性胃癌的一线治疗方案是氟嘧啶（氟尿嘧啶、卡培他滨和 S - 1）与铂类化合物（顺铂 / 奥沙利铂）联合，HER2 阳性患者还会联合曲妥珠单抗，但患者中位总生存期分别约为 13.8 个月和 11.1 个月。二线治疗方案包括雷莫西尤单抗、化疗（多西他赛或伊立替康）以及雷莫西尤单抗与紫杉醇联合，三线治疗方案则有氟嘧啶（曲氟尿苷 - tipiracil）或抗 PD1 抑制剂，但患者生存期均较短。总体而言，转移性胃癌患者中位总生存期小于 12 个月。
靶向 TME 克服胃癌耐药的优势
TME 决定了治疗的疗效，是潜在的治疗靶点。TME 极其复杂，包含多种免疫细胞、基质细胞、细胞外基质（ECM）成分以及可溶性产物。肿瘤细胞常通过获得基因突变和 / 或表观遗传异常来演化，虽然肿瘤细胞基因组存在多种改变，但纠正其中一些异常可抑制肿瘤生长。“癌基因成瘾” 为靶向治疗提供了理论基础，如曲妥珠单抗针对 HER2 受体用于 HER - 2 阳性胃癌患者的一线治疗。然而，由于肿瘤的基因组不稳定性、异质性和表观遗传改变，部分肿瘤可逃避癌基因成瘾现象。相比之下，免疫细胞遗传性质更稳定，不易产生耐药性，因此靶向 TME 可增强抗肿瘤反应，防止肿瘤复发。
炎症作为胃癌耐药的催化剂
近年来研究发现，炎症机制在肿瘤发展和治疗反应中起重要作用。慢性炎症促进肿瘤进展和治疗耐药，而急性炎症反应可刺激免疫反应，产生抗肿瘤活性。在急性炎症过程中，肿瘤抗原呈递可促进树突状细胞（DCs）成熟，通过多种机制调节抗肿瘤免疫反应，如诱导肿瘤特异性 CD8+T 细胞、使免疫细胞向肿瘤抑制方向极化（如 TAMs 向 M1 极化）、招募自然杀伤细胞（NK 细胞）等。但免疫反应和炎症若持续存在，则会加重慢性炎症性疾病。相反，慢性炎症会诱导高度免疫抑制的 TME，包括髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性 T 细胞（Tregs）和 TAMs 向 M2 极化，通过分泌多种细胞因子、趋化因子和炎症因子，抑制 T 细胞抗肿瘤免疫。
常见的慢性炎症触发因素包括环境因素、饮食（肥胖、吸烟、过量饮酒）、压力、自身免疫性胃炎和感染（如爱泼斯坦 - 巴尔病毒或幽门螺杆菌）等。其中，幽门螺杆菌感染尤为关键，它一方面诱导宿主细胞分泌肽聚糖，上调多种促炎细胞因子如白细胞介素 8（IL - 8）和 COX，另一方面分泌空泡毒素 A（VacA），抑制 T 细胞反应。下游效应细胞包括巨噬细胞、MDSCs 和 Tregs 等，以及细胞因子，它们可诱导肿瘤发生转化。因此，癌症相关炎症中的细胞因子可作为创新治疗策略的靶点。
炎症通路和相关细胞因子决定胃癌耐药
慢性炎症与多种炎症通路密切相关，包括经典通路（如 MAPK、Wnt3/β - catenin、JAK/STAT 和 PI3K/AKT/mTOR 信号通路）和非经典炎症通路（如 Hippo 和 Hedgehog 信号通路）。MAPK 信号通路通过 p38 参与上皮 - 间质转化（EMT）和活性氧（ROS）激活，进而激活表皮生长因子受体（EGFR），最终启动 NF - κΒ/COX - 2 轴。癌相关成纤维细胞（CAFs）和 TAMs 分别诱导 IL - 8 和 IL - 24 分泌，导致 PI3K - AKT 激活。Wnt3/β - catenin 通路在 Wnt 配体等作用下，刺激游离 β - catenin 水平失控，促进疾病进展。在炎症条件下，高水平的 IL - 6 诱导 JAK/STAT 过度激活，上调 PD - L1 表达，抑制 CD8 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。此外，细胞毒素相关基因 A（CagA）通过激活 c - Met - PI3K/AKT - mTOR 信号通路，负向调节自噬。炎症还与非经典炎症通路相关，促进 YAP/TAZ 信号传导和 Hippo 信号通路激活，改善 Hedgehog 信号通路并诱导 IFN - α，调节 SLFN4 水平。使用 COX2 特异性抑制剂塞来昔布可增强顺铂在多种肿瘤（包括胃癌）中的抗肿瘤疗效。
TME 中还存在多种高水平的炎症细胞因子，如 IL - 4、IL - 6、IL - 33、IL - 8 和 IL - 1β 等。IL - 4 激活 Th2 反应，与 IL - 13 共同参与 TME 中的信号传导，激活 TAM 和 MDSCs，促进肿瘤进展和复发，且可使 TAM 向 M2 极化，降低胃癌细胞对顺铂的化疗敏感性。IL - 6 和 IL - 11 激活 GC 细胞中的 JAK - STAT3 通路，使用抗 IL - 6 受体单克隆抗体（托珠单抗）联合化疗，可抑制基质细胞与 GC 细胞间的相互作用，提高化疗疗效。IL - 11 还可通过激活 gp130/JAK/STAT3/Bcl2 通路导致顺铂耐药。IL - 33 可激活 Th2 免疫，在胃癌中既参与顺铂耐药，又通过激活 JNK 通路促进细胞侵袭，使用其特异性抑制剂可增加细胞凋亡率。IL - 8 参与炎症反应，在幽门螺杆菌感染诱导的胃炎中，IL - 8 分泌可导致 DNA 和组织损伤，增加肿瘤转化风险，在 GC 细胞中，IL - 8 表达增加与侵袭 / 迁移机制和奥沙利铂耐药相关，且其水平可能是对铂类化合物反应的标志物。IL - 1β 是炎症反应的重要介质，由激活的巨噬细胞等分泌，与胃癌进展密切相关，可招募其他炎症细胞因子，激活胃黏膜内的免疫细胞。此外，iNOS 或 COX - 2 等分子也参与炎症调节，IL - 24 通过调节 Bax、P - gp1 和 Bcl - 2 表达，诱导顺铂耐药。
免疫细胞与胃癌细胞的相互作用
肿瘤细胞与基质细胞、免疫细胞和炎症细胞构建了一个动态网络，在胃癌发生和耐药中起关键作用。
- Tregs：炎症对 T 细胞和巨噬细胞的迁移和功能调节至关重要。Tregs 可防止免疫系统破坏肿瘤细胞，分为天然 Tregs（nTregs）和诱导 Tregs（iTregs）。CTL 通过 TCR 与 MHC 蛋白结合识别并诱导肿瘤细胞凋亡，Th 细胞可产生 Th1 和 Th2 两种反应，Tregs 的两种亚型均需转录因子 FoxP3 表达。高表达 CD8 的患者预后较好，而 CD8/CD4 比值增加的患者预后较差。GC 细胞可通过多种机制诱导 Treg 发育和积累，如分泌转化生长因子 β（TGF - β1）、上调去泛素化酶 USP47、激活 IL - 33 / 肥大细胞 / IL - 2 信号轴等。Tregs 可通过多种机制介导免疫抑制，如分泌细胞因子（IL - 10、IL - 35 和 TGF - β）、细胞间接触或杀伤抗原呈递细胞（APC）等。CD45RA/CCR7 Treg 亚型可通过分泌 IL - 10 抑制 CD8 T 细胞活性，激活该亚型可导致 STAT3 磷酸化。此外，Tregs 还可通过非免疫抑制机制促进 GC 进展，如诱导 IL2Rα 表达，激活 MAPK 信号通路，导致氟嘧啶耐药。Treg 浸润和 IL - 10 表达与其他免疫抑制因子（如 IL - 35）正相关，提示预后不良。
- TAMs：TAMs 是肿瘤组织中主要的浸润性髓样免疫细胞，具有高可塑性，其在肿瘤组织中的存在与预后不良相关。TAMs 可分为经典激活的（M1）和替代激活的（M2）巨噬细胞，M1 细胞具有抗肿瘤表型，M2 细胞则表现出促肿瘤表型，参与肿瘤进展、血管生成、免疫逃逸和侵袭 / 转移等过程，如通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、IL - 33/IL - 13 细胞因子信号网络等。M2 TAMs 来源的外泌体 miR - 21 可靶向 PTEN 基因，激活 PI3K/AKT 轴，上调抗凋亡基因 Bcl2，导致铂耐药。M2 TAMs 还可通过释放 TNF - α 和 IL - 6，激活 NF - κB 和 STAT3 轴，诱导 PD - L1 表达，降低细胞毒性 T 细胞活性，导致免疫治疗失败。在 HER2 阳性 GC 中，TAMs 向 M2 极化可导致曲妥珠单抗耐药和贝伐单抗耐药。与 TAMs 类似，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）也是预后不良的标志物，可促进 GC 细胞转移，TANs 可分为 N1 和 N2 两种极化表型，N2 表型具有促肿瘤作用，GC - MSCs 与中性粒细胞通过 IL - 6 - STAT3 - ERK1/2 信号轴可促进 N2 极化，IL - 17α 可促进中性粒细胞激活，TANs 分泌的细胞因子可激活 AKT 和 p38 通路，诱导 MSCs 转化为 CAFs，导致 GC 耐药。
- MDSCs：MDSCs 由一群具有强大免疫抑制活性的髓系祖细胞和未成熟髓细胞组成，其表达 PD - L1 和 CTLA - 4，可抑制 CD8 T 细胞活性。危险相关分子模式（DAMPs）、病原体相关分子模式（PAMPs）和 Toll 样受体（TLR）激活可促使中性粒细胞和单核细胞从骨髓动员到刺激部位，慢性刺激可导致病理细胞激活，促进肿瘤发生。MDSCs 产生的强烈炎症状态与多种细胞因子（如 IL - 1β、TNF - α、IL - 6、IL - 8 等）的募集密切相关，在 GC 中，MDSCs 的积累与免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药相关。抑制死亡受体 5（DR5）可通过激活内质网（ER）应激途径诱导 MDSCs 耗竭，促进 T 细胞抗肿瘤反应，联合 DR5 抑制和抗 PD - L1 治疗对胃癌和结肠癌具有更好的疗效。
基质细胞在胃癌耐药中的作用
癌相关成纤维细胞（CAFs）是参与胃癌耐药、肿瘤发生、转移、血管生成和免疫逃逸的关键基质细胞，通过分泌多种细胞因子（如 IL - 8、IL - 6、IL - 4 等）和其他因子（如基质金属蛋白酶 MMP - 2 和 MMP - 9）发挥作用。IL - 8 和 IL - 6 是关键的炎症因子，CAFs 分泌的 IL - 8 可通过激活 NF - κB 和上调 ABCB1，导致胃癌对顺铂耐药。TAMs 和 CAFs 通过复杂的网络相互作用，激活一系列通路，最终导致耐药。此外，CAFs 还可通过激活 JAK/STAT3 通路，介导胃癌对氟嘧啶的耐药。
TME 相关细胞类型和特征与胃癌进展的关系
为进一步评估 TME 细胞类型和相关特征的作用，研究人员在 PubMed 数据库中进行检索，收集相关信息。选取了 GSE13861、GSE26899 和 GSE26901 三个胃癌数据集，对数据进行处理和分析。通过生存分析发现，高表达 Treg 特征与未接受辅助化疗患者的无复发生存期（RFS）较差相关，而接受辅助化疗患者中，高表达 CD45RA/CCR7 Treg 亚型与 RFS 改善相关。单独分析 CAF 特征，其对总生存期（OS）和 RFS 无显著影响。高表达 M1 特征与更好的 RFS 相关，高表达 M2 特征则与更差的 OS 相关。对胃癌单细胞数据集的分析表明，TAM 群体在肿瘤发展至 III 期时逐渐增加，在 IV 期转移性肿瘤中急剧下降，提示其在肿瘤微环境准备转移过程中的作用；传统 Tregs 在 I 期达到峰值，随后逐渐下降，而 CD45RA/CCR7 Treg 亚型在 IV 期达到最高水平，这些结果与生存分析一致，进一步证实了 TAMs 和 Tregs 在促进胃癌化疗耐药和肿瘤进展中的关键作用。
胃癌的免疫治疗
肿瘤细胞通过表达多种分子（尤其是免疫检查点分子）逃避免疫系统的控制。T 细胞可协调抗肿瘤免疫反应，但癌细胞可通过 T 细胞表面的 PD - 1（或 CTLA - 4）受体与癌细胞表面的 PD - L1 和 PD - L2 配体相互作用，阻断 T 细胞激活，实现免疫逃逸。免疫检查点抑制剂（ICI）是一类单克隆抗体，可阻断 PD - 1/PD - L1 的结合，促进 T 细胞激活，改善免疫反应和临床疗效。CTLA - 4 也是一种 ICIs，通过竞争性抑制 T 细胞表面的 CD28 受体，发挥免疫抑制作用。多项临床试验表明，免疫治疗在胃癌治疗中取得了一定的疗效。如 ATTRACTION - 02 试验的 III 期结果显示，接受纳武利尤单抗治疗的患者 1 年总生存率显著提高；KEYNOTE - 059 研究的 II 期结果显示，接受帕博利珠单抗治疗的患者有一定的客观缓解率；KEYNOTE - 590 试验的 III 期结果支持免疫治疗用于胃癌一线治疗；KEYNOTE - 062 试验和 CHECKMATE - 649 试验也分别证实了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗联合化疗在特定人群中的生存获益；ATTRACTION - 4 试验的 II 期结果显示了纳武利尤单抗联合化疗一线治疗的前景。
结论
炎症性 TME 在胃癌的进展和耐药中起着至关重要的作用。目前研究炎症性 TME 在胃癌前病变（GPL）中的一个主要挑战是其组织病理学特征、分子改变和炎症细胞浸润模式的异质性。此外，明确免疫细胞与炎症性 TME 之间的动态相互作用，可能为免疫治疗提供新的靶点。近年来，针对 TME 中特定细胞的新治疗策略不断发展，如针对免疫检查点的抗体疗法已应用于临床，但由于肿瘤的免疫原性差异，多数患者对免疫治疗无反应，因此需要识别相关生物标志物，筛选可能从免疫治疗中获益的患者。同时，单一分子靶向药物可能无法取得理想的临床效果，开发针对多个分子靶点的多靶向治疗是未来的发展方向，但目前选择最佳的靶向药物或多靶向治疗方案仍缺乏科学依据，需要进一步开展体内外分子研究，明确信号转导通路和癌基因成瘾相关因素，以实现更精准、个性化的肿瘤治疗。从临床角度看，应进一步研究 TME 免疫成分（尤其是 TAMs 和 Tregs）的作用，有助于理解胃癌发病机制，开发新疗法，提高胃癌患者的临床获益。
