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本文聚焦线粒体经典代谢，详细阐述了其产生代谢能量、为生物合成提供中间产物的过程，深入探讨了铁硫（Fe-S）簇生物合成、活性氧（ROS）生成及信号传导等常被忽视的功能，有助于深入理解线粒体在细胞中的作用。
线粒体：起源、特性与功能概述
线粒体起源于革兰氏阴性 α - 变形菌与阿斯加德古菌宿主细胞的内共生事件。几乎所有真核细胞都有线粒体或其退化衍生物（线粒体相关细胞器）。线粒体相关细胞器，如氢酶体和纺锤剩体，存在于厌氧真核生物中，其中高度退化的纺锤剩体仅负责 Fe-S 簇生物合成。本文主要探讨的是典型的有氧呼吸线粒体。
线粒体是真核细胞代谢能量产生的主要场所，被誉为 “细胞的能量工厂” 。其通过中间代谢产生三磷酸腺苷（ATP），同时参与生物合成，提供生物合成中间产物并作为生物分子合成的场所。
过去，线粒体被视为独立供应 ATP 和生物分子的细胞器。但后来发现，它可作为信号效应器，在生长促进刺激下上调 ATP 生成，还参与调节众多细胞过程，如细胞稳态、应激适应、增殖分化等，在细胞生死过程中起关键作用，线粒体功能障碍与多种疾病相关。
线粒体形态多样，呈动态连续网络，通过线粒体动力学（融合、裂变、生物发生、线粒体自噬和运动）调整形态、分布、数量和体积。线粒体具有双膜系统，外膜（OMM）有电压依赖性阴离子通道（VDAC），允许物质自由交换；内膜（IMM）通透性低，含有大量转运蛋白和参与 ATP 生成的分子机器，其折叠形成嵴以增加表面积。线粒体有自己的基因组，编码部分线粒体蛋白质，大部分线粒体蛋白质由核基因组编码，在胞质中合成后转运至线粒体。
中间代谢：发酵与细胞呼吸
所有细胞都需代谢能量、生物合成中间产物和还原力，这些通过中间代谢获取。中间代谢可分为代谢途径，包括分解代谢和兼性代谢途径。在真核生物中，许多中间代谢途径在线粒体中发生，同时线粒体也是生物合成途径的场所 。
ATP 是生物系统的能量货币，其高能磷酸键断裂可释放能量驱动细胞工作。ATP 可通过发酵和细胞呼吸产生，二者区别在于电子最终受体不同。发酵使用内源性受体，能量产量低；细胞呼吸使用外源性受体，能量产量高。多数后生动物通过有氧细胞呼吸满足能量需求，部分生活在低氧或无氧环境的生物进行无氧细胞呼吸 。
有氧细胞呼吸分为两个阶段：第一阶段，燃料分子在 mitochondrial matrix 中被完全氧化，电子转移到 NAD+和 FAD，生成 NADH 和 FADH2；第二阶段即氧化磷酸化（OXPHOS），NADH 和 FADH2将电子通过电子传递链（ETC）传递给 O2，生成 ATP 。
线粒体中的中间代谢途径
部分燃料分子（如单糖、甘油和某些氨基酸）的氧化阶段始于细胞质中的糖酵解，生成丙酮酸。在有氧条件下，丙酮酸转运至线粒体基质完成氧化；脂肪酸和某些氨基酸则在线粒体基质中完全氧化。
4.1 β - 氧化、三羧酸循环和尿素循环
丙酮酸在线粒体中的分解代谢首先生成乙酰辅酶 A（acetyl-CoA），此过程由丙酮酸脱氢酶（PDH）催化，以 NAD+为电子受体。脂肪酸氧化（β - 氧化）和氨基酸初始分解代谢也会产生 acetyl-CoA 。acetyl-CoA 是多种代谢途径的枢纽，可进入三羧酸循环（TCA 循环）完全氧化为 CO2 。TCA 循环每轮产生两个 CO2分子、一个 GTP（可转换为 ATP）、一个 FADH2和三个 NADH 。此外，氨基酸代谢产生的氨，在尿素循环中转化为尿素排出体外。
4.2 氧化磷酸化
OXPHOS 是将燃料分子中提取的电子传递给 O2，并磷酸化 ADP 生成 ATP 的过程。其机制复杂，需多种电子载体和酶参与。ETC 由六个电子载体组成，包括四个大型跨膜蛋白复合物（I - IV）和两个较小的电子载体（泛醌和细胞色素 c）。NADH 和 FADH2将电子传递给 ETC，最终传递给 O2 ，过程中质子被泵入膜间隙，形成质子梯度，驱动 ATP 合成 。
但电子传递过程中会有少量电子泄漏，生成活性氧（ROS）。ROS 主要在 ETC 的特定部位产生，如复合物 I、II、III 的某些位点。ROS 具有潜在危害，可损伤生物分子，但低水平的线粒体 ROS（mtROS）在氧化还原信号通路中起重要作用，调节多种生理过程。
质子动力作为一种代谢能量形式
线粒体利用质子动力驱动底物积累、产物排泄，促进分子和离子的跨膜运输。例如，线粒体在细胞钙（Ca2+）稳态中起关键作用，通过 MCU 摄取 Ca2+，由 NCLX 和 LETM1 排出 Ca2+ ，Ca2+摄取可激活 TCA 循环中的关键脱氢酶，调节能量代谢 。
此外，质子动力有助于核基因编码的线粒体蛋白的转运。线粒体膜电位对蛋白转运复合物（如 TOM 和 TIM）的功能至关重要，影响蛋白的导入和定位 。部分细胞（如棕色脂肪细胞）还利用质子梯度进行产热，通过解偶联蛋白 UCP1 使质子梯度与 ATP 生成解偶联，增加能量以热能形式散失。
氧化磷酸化机制参与细胞凋亡
线粒体与细胞凋亡密切相关。Bcl - 2 家族蛋白定位于 OMM，细胞凋亡时，细胞色素 c 从线粒体释放到胞质，引发凋亡程序。线粒体通透性转换孔（mPTP）的持续开放可导致线粒体肿胀、OMM 破裂，释放细胞色素 c 。
细胞色素 c 是 ETC 中唯一不嵌入 IMM 的电子载体，其导入线粒体的途径独特，且血红素与多肽链共价结合。这些特性与细胞色素 c 在凋亡中的作用关系尚不清楚。
电子传递链生成信号活性氧
分子氧在单电子供体存在下可逐步还原生成 ROS，包括超氧阴离子自由基（O2•?）、过氧化氢（H2O2）和羟基自由基（HO•） 。ROS 可损伤生物分子，细胞通过抗氧化防御系统维持 ROS 平衡。但在氧化应激条件下，ROS 水平升高，可导致线粒体功能障碍和细胞死亡 。
近年来发现，低水平的 mtROS 在氧化还原信号通路中起重要作用。H2O2是主要的信号 ROS，其半衰期长，可穿过生物膜，对特定的蛋白质硫醇具有选择性氧化作用，通过氧化关键半胱氨酸残基调节蛋白质功能，触发细胞信号通路 。
线粒体作为生物合成枢纽
线粒体是重要的生物合成枢纽，为生物合成提供中间产物，并作为合成场所。TCA 循环中间产物可用于合成多种生物分子，如氨基酸、血红素等 。线粒体代谢中间产物还可输出到其他细胞部位参与生物合成，部分生物合成过程依赖线粒体的功能 。
Fe-S 簇生物合成是所有线粒体和线粒体相关细胞器共有的功能。Fe-S 簇是多功能蛋白辅因子，参与电子转移、催化和调节过程 。其生物合成过程复杂，涉及多个组件和步骤，线粒体的 Fe-S 簇组装机制对细胞至关重要，且线粒体在铁代谢调节中起关键作用 。
结论
中间代谢对代谢能量生成和生物合成中间产物的产生至关重要，但常被忽视。本文聚焦线粒体中的中间代谢途径，阐述了其如何支撑其他线粒体功能，详细介绍了 Fe-S 簇生物合成和 ROS 生成及信号传导，线粒体在信号传导中的作用广泛，代谢中间产物还可通过表观遗传学影响基因表达。
