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为探究幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染引发萎缩性胃炎（AG）及肠化生（IM）进而致癌的机制，研究人员利用人胃类器官开展相关研究。结果表明 Wnt 信号对 AG 稳态至关重要，联合破坏 TP53 和 SMAD4 可赋予 AG 细胞致瘤潜能，为胃癌防治研究提供新方向。
胃癌，这个 “健康杀手” 在全球范围内严重威胁着人类的生命健康，尤其是在东亚国家，其发病率居高不下。幽门螺杆菌感染被认为是胃癌发生的重要诱因，它会引发萎缩性胃炎和肠化生，而这两者又被视作胃癌的前期病变。以往，虽然科学家们利用小鼠模型对从萎缩性胃炎和肠化生发展为癌症的机制进行了不少探索，但在人类模型方面的研究却相对匮乏。因此，深入研究人类胃上皮细胞在萎缩性胃炎中的癌变机制，对于胃癌的早期预防和精准治疗意义重大。
在这样的背景下，九州大学医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具价值的研究。他们利用人胃类器官建立了体外肠化生模型和体内从萎缩性胃炎致癌转化的模型。研究发现，Wnt 信号通路对萎缩性胃炎的稳态维持起着不可或缺的作用，而 SMAD4 依赖的 BMP 信号通路激活则会促进肠上皮分化。此外，联合破坏 TP53 和 SMAD4 基因能够赋予萎缩性胃炎类器官（AGOs）致瘤潜能，这一成果为揭示胃癌的发生机制提供了关键线索，也为未来开发更有效的胃癌防治策略奠定了基础。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》杂志上。
为开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。他们从患者处获取胃组织样本，建立了 AGOs。通过 CRISPR/Cas9 基因编辑技术对 AGOs 进行基因工程改造，敲除或激活特定基因。利用免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）技术对细胞和组织进行染色分析，通过定量聚合酶链反应（qPCR）检测基因表达水平。还将类器官皮下移植到小鼠体内，开展体内实验，观察肿瘤形成情况。
下面来详细看看研究结果：
- 体外培养 AGOs 依赖 Wnt 信号：研究人员发现，从萎缩性胃炎患者胃体腺分离的细胞在体外培养时，形成球体的能力更强，且 AGOs 比正常胃来源的类器官增殖更高效。当从培养基中去除 Wnt 和 R - spondin 1（WR）后，AGOs 无法形成球体，已形成的球体也会塌陷，这表明 Wnt 信号对 AGOs 的维持和增殖至关重要。
- Wnt 依赖的 CD44v9 和 LGR5 表达定义 AGOs 的化生特征：通过 IHC 染色和 RNA - ISH 检测发现，AGOs 呈现出正常胃组织和化生组织的双重表型，既保留了胃型特征，又表达 SPEM 和肠干细胞的标记物。去除 WR 后，AGOs 中 LGR5 等基因表达下降，同时一些分化标记物的表达发生变化，这说明 Wnt 信号在维持 AGOs 特征和影响胃细胞分化方面起着关键作用。
- RUNX3 通过调节 BMP 信号限制 IM 进展：研究人员发现，RUNX3 在正常和 AG 组织中表达，但在 IM 组织中表达降低。敲除 RUNX3 后，AGOs 中 IM 标记物 CDX2 和 MUC2 的转录本积累增加，同时 BMP 信号通路的靶基因 ID1 和 ID4 表达也发生变化，这表明 RUNX3 可能通过抑制 BMP 信号通路来阻止 AG 向 IM 进展。
- SMAD4 介导的 BMP 信号激活诱导 IM：当从培养基中去除 Noggin 后，AGOs 开始出现更复杂的结构，部分塌陷，同时 CDX2 和 ID4 转录本积累，表明 BMP 信号通路被激活，诱导了 IM 的发生。而敲除 SMAD4 后，可抵消 Noggin 去除对 IM 诱导的影响，进一步证实了 SMAD4 在 BMP 信号通路诱导 IM 过程中的重要作用。
- TP53 和 SMAD4 双敲赋予 AGOs 致瘤潜能：研究人员发现，敲除 RUNX3 的 AGOs 在小鼠体内有一定的致瘤性，但由于细胞衰老，增殖受限。而同时敲除 TP53 和 SMAD4 的 AGOs 在小鼠体内能高效形成肿瘤，且肿瘤中含有更多增殖细胞，p21 表达水平较低，这表明双敲突变可抑制 p21 诱导的细胞衰老，使 AGOs 获得在体内增殖的能力。
研究结论和讨论部分进一步强调了该研究的重要意义。研究人员通过建立体外和体内模型，揭示了萎缩性胃炎中胃上皮细胞癌变的重要机制。Wnt 信号通路和 BMP 信号通路在维持胃内稳态和促进癌前病变发展中起着关键作用，TP53 和 SMAD4 的联合破坏与胃癌的发生密切相关。虽然研究存在一定局限性，如 AGOs 来源的移植瘤未呈现典型癌症表型，但该研究为后续深入探究胃癌的发生发展机制提供了重要的理论依据和研究模型，有望推动胃癌防治领域的进一步发展。
