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本文聚焦于内在无序蛋白（IDPs），尤其是 Hero 蛋白在蛋白质稳定中的作用。蛋白质正确折叠才能正常发挥功能，否则易聚集危害细胞健康。研究发现 Hero 蛋白虽无典型伴侣蛋白结构，却有类似功能，文章对其展开深入探讨，值得一读。
引言
蛋白质作为生命活动中至关重要的生物大分子，其发挥正常功能的前提是折叠成特定的三维结构，即天然状态。然而，蛋白质在展开或错误折叠时，非天然构象的数量远远多于天然状态结构。多数蛋白质的平均折叠稳定性仅在 - 5 kcal/mol 左右，加之细胞内环境温度、溶质浓度等的波动，蛋白质极易处于天然与非天然状态的动态折叠 / 去折叠平衡中 。
蛋白质结构的稳定主要依靠疏水残基埋藏于内部，但错误折叠的蛋白质会使这些疏水残基暴露在表面，进而与其他错误折叠的蛋白质相互作用，引发聚集。其中，淀粉样纤维是一种典型的蛋白质聚集体，其具有有序的交叉 β 结构，稳定性远超可溶性天然折叠蛋白。由于淀粉样纤维能传播错误折叠且与神经退行性疾病相关，因此成为研究热点。
据估计，真核生物中至少三分之一的蛋白质属于内在无序蛋白（IDPs），或含有大量内在无序区域（IDRs）。IDPs/IDRs 富含极性和亲水残基，疏水残基较少，难以折叠形成稳定的三级结构，却凭借自身的动态和灵活性发挥多种生物学功能，如作为被动连接子、间隔子，或作为效应子、支架等参与结合作用。不过，部分 IDPs 也与神经退行性疾病相关，例如阿尔茨海默病中的淀粉样 β 肽、帕金森病中的 α - 突触核蛋白等 。
面对蛋白质错误折叠和聚集的威胁，细胞进化出多种蛋白质质量控制机制，其中分子伴侣最为人熟知。分子伴侣可通过依赖 ATP 的活动帮助蛋白质正确折叠，以及不依赖 ATP 的活动结合并隔离未折叠的蛋白质。但经典分子伴侣主要依靠其结构特征发挥伴侣活性，如通过特定的结合表面识别未折叠或错误折叠客户蛋白的疏水区域 。
研究发现，Heat-resistant obscure（Hero）蛋白在稳定客户蛋白方面可能具有类似分子伴侣的作用。然而，Hero 蛋白缺乏分子伴侣的典型特征，如明确的结构和序列保守性，其蛋白质稳定活动的机制尚不清楚。因此，本文旨在探讨 IDPs 的类似伴侣活性以及 Hero 蛋白的特性，以揭示它们稳定蛋白质的方式。
内在无序在蛋白质稳定中的作用
对分子伴侣作用机制的理解，很大程度上源于结构研究。以 Hsp70 伴侣机器为例，其功能循环依赖于核苷酸结合结构域对 ATP 的结合和水解，进而驱动底物结合结构域的复杂构象变化，实现对客户蛋白的有序结合和释放 。这表明，结构化结构域在分子伴侣的作用机制中起着关键作用。
Hero 蛋白的发现
以往认为，具有支持蛋白质稳定功能的 IDPs 主要存在于极端嗜热生物中。但研究人员在从珠子上纯化 RNA 沉默的核心效应蛋白 Argonaute（AGO）时，意外发现了来自果蝇或人类细胞裂解物的 IDPs 具有类似伴侣的活性，这些蛋白被命名为 Hero 蛋白。
Hero 蛋白的活性
研究选取了六种具有代表性的 Hero 蛋白，在体外或通过细胞外表达验证了它们的蛋白质稳定活性。例如，结构化蛋白乳酸脱氢酶（LDH）的结构决定了其能催化乳酸和丙酮酸在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的还原 / 氧化过程中相互转化；绿色荧光蛋白（GFP）的结构是其发挥荧光功能的基础。这表明，蛋白质的结构与其功能密切相关，而 Hero 蛋白虽无典型结构，却能发挥稳定蛋白质的功能。
Hero 蛋白的特征
通过基于细胞的生化聚集实验，研究人员发现与 Hero7 或 Hero11 共表达的 TDP - 43 的聚集情况受到显著影响。Hero7 和 Hero11 属于高度碱性的 Hero 蛋白亚群，当将其所有赖氨酸和精氨酸残基突变为甘氨酸，构建出 KR 缺失突变体后，突变体失去了抑制 TDP - 43 聚集的能力，Hero11 的 KR 缺失突变体还丧失了促进延伸的能力。这说明 Hero 蛋白的组成特征对其功能至关重要。
Hero 蛋白及其他 IDPs 类似伴侣效应的模型
经典分子伴侣依靠结构化结构域，为与客户蛋白、共伴侣及其他因子的相互作用提供明确的表面，并通过构象重排影响其活性。然而，现有证据表明，类似伴侣的 IDPs 并不依赖结构化结构域。虽然目前尚不清楚它们如何发挥类似伴侣的效应，但可以推测，可能是其独特的组成特征，如高亲水性、低疏水性和高净电荷等，使其能够与客户蛋白相互作用，从而保护客户蛋白不发生聚集。
与经典分子伴侣相比，Hero 蛋白可能的作用
经典分子伴侣在蛋白质稳态中发挥着强大且普遍的作用。那么，像 Hero 蛋白这样的类似伴侣的 IDPs 在蛋白质稳态中扮演何种角色呢？对于存在于极端嗜热生物中的 IDPs，如 LEA 蛋白和 CAHS 蛋白，它们被认为是生物为适应极端应激条件而进化出的产物。这暗示着在极端应激环境下，这些蛋白可能具有经典分子伴侣所不具备的优势。而在非极端环境生物中，Hero 蛋白等类似伴侣的 IDPs 或许在维持蛋白质稳态方面也起着不可或缺的补充作用，尽管具体机制仍有待进一步研究。
Hero 蛋白的研究展望
目前对 Hero 蛋白作为类似伴侣的 IDPs 的研究主要集中在三个方面：一是组成性质的重要性，如 Hero11 和 Hero7 利用其长链、带正电荷聚合物的性质抑制 TDP - 43 聚集；二是 Hero 蛋白的组成性质表现为高亲水性、低疏水性和高净电荷；三是尽管已发现 Hero 蛋白的类似伴侣活性，但对于其发挥功能的具体分子机制，以及不同 Hero 蛋白与客户蛋白之间相互作用的 “匹配规则” 仍有待明确。未来的研究可围绕这些方向深入展开，以进一步揭示 Hero 蛋白在蛋白质稳定中的奥秘，为理解蛋白质稳态调控机制以及相关疾病的治疗提供新的思路。
