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透明细胞肾细胞癌（ccRCC）临床诊疗挑战重重。研究人员针对其开展 USP3 作用及机制研究。发现 USP3 可稳定 MYC、促进肿瘤进展和糖酵解。这为 ccRCC 治疗提供潜在靶点，意义重大。
在肿瘤的世界里，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）就像一个难以攻克的顽固堡垒。ccRCC 是成人肾脏恶性肿瘤中最常见的组织学亚型，约占所有肾细胞癌病例的 70 - 80%。然而，它的早期症状隐匿，很多患者初次诊断时就已出现远处转移，约 30% 的病例在初始评估时就有这种情况。而且，ccRCC 对传统化疗药物具有内在抗性，对靶向治疗也容易产生原发性和获得性抗性，比如对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）类药物（如舒尼替尼）。这些难题让医生们在治疗 ccRCC 时常常感到棘手，因此，探寻 ccRCC 进展的分子机制、找到新的治疗靶点迫在眉睫。
在生命的微观世界里，有一种神秘的调控机制 —— 泛素化。它是一种可逆的蛋白质翻译后修饰，就像给蛋白质加上或去掉 “标签” 一样，能调控蛋白质的稳定性、活性、定位和降解。而去泛素化酶（DUBs）则负责把这些 “标签” 去掉，是这个调控过程中的关键角色。其中，泛素特异性蛋白酶 3（USP3）因其独特的双功能结构域备受关注，它在多种恶性肿瘤中表达上调，可调控细胞周期、增殖和迁移等重要过程。但在 ccRCC 中，USP3 的具体作用和机制却一直不明确。此外，MYC 作为重要的转录调节因子，在肿瘤的发生发展中也扮演着关键角色，它能调节细胞增殖、代谢和凋亡，还与肿瘤细胞的糖酵解密切相关。不过，USP3 与 MYC 在 ccRCC 中的关系，以及它们对肿瘤细胞代谢和增殖的影响，都还是未知领域。
为了揭开这些神秘面纱，来自国内的研究人员开展了一项深入研究。他们希望通过这项研究，明确 USP3 在 ccRCC 中的生物学功能和潜在分子机制，尤其是 USP3 与 MYC 的相互作用，以及这种作用对肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和代谢的影响。研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》杂志上，为 ccRCC 的治疗带来了新的希望。
研究人员在这项研究中使用了多种关键技术方法。他们利用癌症基因组图谱（TCGA）和 TCGA + 基因型 - 组织表达（GTEx）数据集，分析了 USP3 在不同癌症类型中的表达情况。同时，选用了 786 - O、A498 和 HK - 2 三种细胞系进行细胞实验。还运用了定量聚合酶链反应（qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫共沉淀（co - immunoprecipitation）和泛素化实验等技术，从分子水平探究 USP3 与 MYC 的关系及作用机制。
下面来看看具体的研究结果。
- USP3 在人类癌症中高表达：研究人员通过分析 TCGA 数据集和整合的 TCGA + GTEx 数据集发现，USP3 在多种癌症类型中的表达明显高于正常组织，透明细胞肾细胞癌（KIRC，ccRCC 在 TCGA 数据库中的分类）就是其中之一。这一结果表明 USP3 在肿瘤的发生发展中可能起着重要作用。
- USP3 对 ccRCC 细胞功能的影响：功能实验显示，沉默 USP3 会显著抑制 ccRCC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，同时促进细胞凋亡。这说明 USP3 对 ccRCC 细胞的恶性行为有着重要的调控作用，它的存在有利于肿瘤细胞的生长和扩散。
- USP3 与 MYC 的相互作用：免疫共沉淀实验表明 USP3 与 MYC 之间存在相互作用。后续的泛素化实验进一步证实，USP3 能够调节 MYC 的稳定性。这意味着 USP3 可能通过稳定 MYC 来影响肿瘤细胞的生物学行为。
- USP3 对糖酵解相关基因表达的影响：USP3 缺失会导致糖酵解相关基因表达发生改变，而且这种改变部分可通过过表达 MYC 来逆转。这揭示了 USP3 可能通过稳定 MYC 来调控肿瘤细胞的糖酵解过程，为肿瘤细胞的生长提供能量支持。
研究结论和讨论部分指出，本研究明确了 USP3 是 ccRCC 进展的关键调节因子。它通过去泛素化稳定 MYC，进而促进肿瘤生长和糖酵解。ccRCC 组织和细胞系中 USP3 的上调与细胞增殖、迁移和侵袭能力增强有关。这一发现为 ccRCC 的治疗提供了新的潜在靶点，有望开发出更有效的治疗策略，改善患者的预后。同时，也为深入理解 ccRCC 的发病机制提供了新的视角，推动了相关领域的研究进展。不过，目前的研究还只是初步探索，未来还需要进一步深入研究 USP3 的作用机制，以及如何将这一发现更好地应用于临床治疗，为攻克 ccRCC 这一顽疾带来更多的希望。
