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去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗困难，为寻找有效治疗靶点，研究人员分析约 359 例患者样本，发现 MARK3 是 CRPC 新驱动因子，抑制它可降低癌细胞活力等。该研究为 CRPC 治疗提供新方向。
在医学领域，前列腺癌（PCa）是男性常见的恶性肿瘤。针对 PCa 的主要治疗手段是抗激素疗法，通过降低或阻断雄激素的作用来抑制肿瘤生长。然而，近 20% 接受雄激素剥夺疗法的 PCa 患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这是一种极具侵袭性的前列腺癌，患者生存率较低。而且，大约三分之一的 CRPC 患者在确诊和治疗的最初两年内会从非转移性转变为转移性癌症，进一步恶化了疾病的预后。目前，用于治疗转移性 CRPC（mCRPC）的化疗药物，如阿帕他胺、恩杂鲁胺或阿比特龙等，虽然有一定疗效，但会带来许多副作用。因此，开发更有效的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，研究人员迫切希望找到新的治疗靶点。他们知道，激酶和磷酸酶的表达改变是 CRPC 发生发展的关键驱动因素，也是潜在的治疗靶点。于是，来自未知研究机构的研究人员开展了一项全面的研究，旨在寻找与 CRPC 相关的关键激酶和磷酸酶，并探索其作为治疗靶点的可能性。该研究成果发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过生物信息学工具从癌症基因组图谱（TCGA）获取正常和 CRPC 患者样本的基因表达数据。利用 R 语言中的相关软件包，如 TCGAbiolinks、limma 等进行差异基因表达分析。通过 Kaplan - Meier 生存分析探究基因表达与患者生存的关系。此外，还使用细胞系实验，如细胞活力、伤口愈合、细胞周期分析等实验来验证基因功能，并且通过 RNA 测序分析 MARK3 抑制后的基因变化情况。
下面来看具体的研究结果：
- 差异表达分析：研究人员对比正常前列腺样本和 CRPC 患者样本的基因表达，发现 CRPC 患者中基因表达上调更为突出。在众多基因中，有 90 种人类激酶和 57 种磷酸酶存在差异表达。其中，激酶有 71 种上调、19 种下调；磷酸酶有 40 种上调、17 种下调。而且，这些差异表达的激酶和磷酸酶与 PI3K - Akt - mTOR 等关键信号通路相关，表明研究的可靠性。
- 生存分析：运用 Kaplan - Meier 生存分析，研究人员发现 7 种上调的激酶（CDK1、MARK3、MELK、PLK4、SRPK1、STK3、TTK）、1 种下调的激酶（SPEG）以及 3 种磷酸酶（NUDT3、HDDC2、PPA2）与 CRPC 患者较低的总生存率相关。这意味着这些基因的表达变化对患者的生存有着重要影响。
- 与 Gleason 评分的关系：研究人员分析了与较差生存结局相关的激酶和磷酸酶（KPPS）在不同 Gleason 评分的 CRPC 患者肿瘤样本中的表达。发现随着 Gleason 评分升高，MELK、PLK4、SRPK1 等激酶和 NUDT3 磷酸酶的 mRNA 表达逐渐增加，而下调的激酶 SPEG 表达则逐渐降低。这表明这些 KPPS 与 CRPC 的侵袭性可能存在关联。
- 共发生和适应性分析：研究人员探究 KPPS 与可能的癌基因和抑癌基因的共发生情况，发现 27 个差异表达基因（DEGs）与激酶和磷酸酶显著共发生。同时，分析前列腺癌细胞系的适应性依赖数据发现，多种 KPPS 基因的缺失会影响细胞适应性，如 CDK1、TTK、PLK4、MARK3 等基因缺失会降低 22Rv1 细胞（一种 CRPC 特异性细胞系）的适应性。此外，通过对另一组 CRPC 患者样本的分析，验证了研究结果的准确性。
- MARK3 在 CRPC 进展中的作用：在众多 KPPS 中，MARK3 在 PCa/CRPC 进展中的作用此前未知。研究人员发现，CRPC 样本中 MARK3 表达高于正常前列腺样本。使用 MARK3 抑制剂 PCC0208017 处理 22Rv1 和 PC3 细胞系后，22Rv1 细胞对该抑制剂高度敏感，细胞生长和迁移能力显著降低；PC3 细胞也受到一定影响，但不如 22Rv1 细胞明显。这表明 MARK3 可能在驱动 CRPC 进展中发挥关键作用。
- MARK3 抑制诱导细胞周期停滞：研究人员进行细胞周期分析，发现 PCC0208017 处理 22Rv1 细胞后，细胞周期发生显著变化，出现 G1 期停滞，S 期和 G2/M 期细胞数量减少；在 PC3 细胞中则诱导 G2/M 期停滞。这说明 MARK3 在细胞周期调控中具有重要作用，尤其在 22Rv1 细胞的 G1 期，可能与 CRPC 的耐药表型相关。
- MARK3 抑制下调参与 CRPC 进展的基因：对 22Rv1 细胞进行 RNA 测序分析，研究人员发现 MARK3 抑制后约 7933 个基因表达失调。癌症特征分析显示，雄激素反应、上皮 - 间质转化、mTORC1 和 myc 信号通路等相关基因集显著负富集，AR - V7 下游靶基因也显著下调。此外，MARK3 抑制还影响其他 KPPS 转录本的表达。这进一步揭示了 MARK3 在 CRPC 进展中的重要调控作用。
综合研究结果和讨论部分，研究人员通过全面的临床数据分析和实验验证，发现了多个与 CRPC 相关的激酶和磷酸酶，其中 MARK3 是一个全新的、在 CRPC 进展中起关键作用的因子。抑制 MARK3 能够显著影响癌细胞的活力、迁移能力和细胞周期，下调参与 CRPC 进展的关键基因。此外，研究还发现一些 KPPS 与 Gleason 评分相关，有望作为肿瘤侵袭性的遗传指标。该研究为 CRPC 的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据，为后续临床研究和治疗策略的开发奠定了基础，对改善 CRPC 患者的预后具有重要意义。
