I型糖尿病小鼠模型中铁螯合酶(FECH)表达调控机制及其在血红素合成中的关键作用

本研究针对糖尿病引发的细胞血红素代谢紊乱问题，通过建立STZ诱导的I型糖尿病小鼠模型，探究铁螯合酶(FECH)在血红素合成通路中的调控机制。研究发现高血糖通过增强转录因子Sp1与FECH启动子的结合提升mRNA水平，但蛋白表达未同步增加，揭示FECH可能是血红素合成的新调控节点。该成果为理解糖尿病代谢并发症提供了新视角。

　　

论文解读

研究背景
糖尿病引发的代谢紊乱远超出糖类代谢范畴，其对血红素合成通路的影响近年来备受关注。血红素作为血红蛋白、细胞色素等关键蛋白的辅基，其合成障碍可能导致多系统功能障碍。铁螯合酶(Ferrochelatase, FECH)是血红素合成终末步骤的限速酶，负责将Fe²⁺插入原卟啉IX形成血红素。既往研究多聚焦于通路起始酶ALA-S1的调控，而FECH是否参与糖尿病代谢调控尚不明确。阿根廷布宜诺斯艾利斯大学的研究团队发现，糖尿病状态下ALA-S1表达异常升高，但血红素水平并未同步增加，暗示FECH可能存在特殊调控机制。

关键技术方法
研究采用链脲佐菌素(STZ)诱导的I型糖尿病小鼠模型，通过Northern blot和Western blot分别检测肝脏FECH mRNA及蛋白表达；利用染色质免疫沉淀(ChIP)分析Sp1转录因子与FECH启动子的结合；以钒酸盐作为降糖干预手段，结合qRT-PCR检测转铁蛋白受体1(TfR1) mRNA水平评估铁代谢状态。

研究结果

3.1 糖尿病模型特征
STZ组小鼠血糖达717 mg/dL（对照组165 mg/dL），钒酸盐干预使血糖下降50%，证实模型构建成功。

3.2 FECH表达时序变化
糖尿病状态下2.2 kb FECH mRNA持续升高至175%，而2.9 kb转录本先增后降。但两种转录本的蛋白产物均无显著变化，提示存在转录后调控。

3.3 钒酸盐干预效应
钒酸盐逆转了糖尿病导致的FECH mRNA升高，并使蛋白表达低于基线水平，表明血糖水平直接影响FECH表达调控。

3.4 铁代谢关联证据
TfR1 mRNA在糖尿病组升高1.32倍，提示肝铁缺乏可能通过影响[2Fe-2S]簇组装参与FECH蛋白稳定性调控。

3.5 Sp1修饰机制
糖尿病组Sp1丝氨酸磷酸化降低，O-糖基化增加，ChIP证实其与FECH启动子结合增强，该效应可被钒酸盐逆转。

结论与意义
本研究首次揭示糖尿病通过Sp1 O-糖基化修饰增强其与FECH启动子结合，导致mRNA水平升高但蛋白翻译受阻的独特调控模式。这一发现拓展了对血红素合成"双保险"调控机制的认识——既通过经典限速酶ALA-S1，又通过终末酶FECH的翻译抑制实现精确调控。研究为理解糖尿病并发症中铁代谢紊乱提供了分子基础，并为开发针对血红素合成通路的干预策略指明新方向。论文发表于《Biochemistry and Biophysics Reports》，由Leda María Oliveri、Ana Maria Buzaleh和Esther Noemí Gerez共同完成。