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双相情感障碍（BD）患者常伴有胰岛素代谢异常。研究人员开展了 Syt7 缺陷对小鼠行为和胰岛素功能影响的研究。结果显示，Syt7 缺陷导致胰岛素分泌不足引发小鼠抑郁样行为，且胰腺与海马活动的昼夜节律失衡致行为波动。该研究为理解 BD 发病机制提供新视角。
在精神医学领域，双相情感障碍（BD）一直是个棘手的难题。它以躁狂和抑郁交替发作为特征，给患者的生活带来极大困扰。而且，BD 患者常常伴有心血管或代谢方面的共病，其中 2 型糖尿病（T2D）在 BD 患者中的患病率超过 10%，这进一步加重了患者的病情。在临床实践中，人们发现 BD 患者大脑中常出现胰岛素减少的情况，同时一些胰岛素增敏剂对双相抑郁患者的治疗有一定效果，这表明 BD 的行为症状和代谢异常之间可能存在某种关联。然而，具体的分子机制却一直不明确。
为了揭开这个谜团，清华大学的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于突触结合蛋白 7（Synaptotagmin-7，Syt7），此前研究已知 Syt7 在大脑突触传递和胰腺胰岛素分泌中都起着重要作用，但 Syt7 基因敲除（KO）小鼠出现的抑郁样行为及行为波动的机制尚不清楚。经过一系列实验，研究人员发现 Syt7 缺陷会导致胰岛素分泌不足，进而引发小鼠在光照期的抑郁样行为，而且胰腺胰岛素分泌和海马神经元活动的昼夜节律失衡，会造成小鼠行为的周期性波动。这项研究成果发表在《iScience》上，为深入理解双相情感障碍的发病机制提供了重要线索，有望为未来的治疗策略开发指明方向。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们使用基因编辑技术构建了 Syt7 基因敲除小鼠模型，为研究 Syt7 缺失的影响提供了实验对象。利用动物行为学实验，如强迫游泳测试（FST）、蔗糖偏好测试（SPT）等，来评估小鼠的行为变化。还通过 RNA 测序（RNA-seq）分析小鼠海马组织的基因表达谱，探究相关信号通路。此外，诱导多能干细胞（iPSC）技术被用于构建 BD 患者的胰岛样类器官，以研究 Syt7 缺陷对胰岛素分泌的影响 。
下面详细来看研究结果：
- Syt7 缺陷导致的 GSIS 不足引发抑郁样行为：研究人员给野生型（WT）小鼠腹腔注射胰岛素，并在海马齿状回（DG）注入胰岛素受体（InsR）阻滞剂 BMS-536924，发现胰岛素能改善小鼠行为，而 BMS-536924 则产生相反效果。Syt7 KO 小鼠在光照期表现出抑郁样行为，胰岛素治疗可缓解。给 Syt7 KO 小鼠使用促胰岛素分泌的瑞格列奈（RGN），能改善其光照期行为，而给 WT 小鼠使用抑制胰岛素分泌的奥曲肽（OCT），则会使 WT 小鼠出现类似抑郁样行为。这些表明 Syt7 缺陷导致的葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）不足会引发小鼠光照期的抑郁样行为，且可通过调节胰岛素分泌改善。
- 胰腺胰岛素分泌和海马神经元放电的昼夜模式差异导致行为波动：研究人员测定了 WT 和 Syt7 KO 小鼠的血浆胰岛素水平、GSIS 及海马神经元动作电位（AP）放电频率的昼夜节律。发现 WT 小鼠中，胰腺 GSIS 在光照期达到峰值，而海马神经元 AP 放电频率在黑暗期达到峰值，两者呈相反的昼夜波动模式；Syt7 KO 小鼠中，这种平衡被打破。此外，Syt7 KO 小鼠胰岛和海马中昼夜节律基因的表达模式也发生了改变。由此推测，Syt7 缺陷导致的胰腺和海马活动失衡，是小鼠行为昼夜波动的原因之一。
- GluN2B 和胰岛素下游信号通路与情绪循环：对 Syt7 KO 小鼠海马组织进行 RNA-seq 分析，发现许多与 BD 相关的基因在昼夜不同阶段有差异表达，KEGG 分析确定了 68 条双向变化的信号通路。通过药物诱导小鼠产生躁狂或抑郁样行为，对比分析发现 30 条相关 KEGG 通路，涉及钙信号通路、催产素通路等。其中，mTOR 相关的 PI3K-Akt 通路等可能在胰岛素（和 GluN2B-NMDARs）缺陷下游发挥作用，影响小鼠行为波动，且许多通路与自身免疫和炎症相关。
- BDI 患者 iPSC 来源的胰岛样类器官存在胰岛素和 Syt7 缺陷：研究人员利用 BD 患者和健康对照的 iPSC 构建胰岛样类器官，免疫荧光分析显示患者来源的类器官中 Syt7 与胰岛素共定位，且 Syt7 表达降低。ELISA 检测发现患者类器官的 GSIS 减少，重新引入外源 Syt7 可增加其 GSIS。这表明 BD 患者 iPSC 来源的胰岛样类器官存在 Syt7 依赖的胰岛素分泌缺陷。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它首次明确了 Syt7 缺陷通过影响胰岛素分泌导致小鼠出现抑郁样行为，揭示了胰腺和海马活动的昼夜节律失衡与小鼠行为波动的关系。研究还发现了 BD 患者 iPSC 来源的胰岛样类器官存在 Syt7 和胰岛素缺陷，为 BD 的发病机制提供了新的见解。此外，研究中涉及的免疫反应和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴相关通路，可能为解释 BD 与其他疾病的共病现象提供线索。不过，研究也存在一些局限性，如人类大脑活动和胰岛素的昼夜节律与小鼠不同，Syt7 功能复杂，具体神经回路尚不明确等，但这些也为后续研究指明了方向。
