细胞大小与铁死亡敏感性的关联：探寻细胞生长的奥秘与健康调控新策略

为解决细胞大小维持机制及与细胞健康关系的问题，研究人员开展细胞大小对基因必需性影响的研究。通过分析多细胞系数据，发现大细胞对 GPX4 依赖增加，易发生铁死亡。这为控制细胞大小、治疗相关疾病提供新思路。

　　

在生命的微观世界里，细胞如同一个个精密的小工厂，各自有条不紊地运作着。细胞大小作为细胞的一个基本特征，从细菌到真核生物都有着重要意义。在漫长的进化历程中，细胞大小的变化有着诸多奇妙之处。例如，在 Lenski 的长期实验中，大肠杆菌经过 50,000 多代的演化，细胞逐渐变大，且适应性增强；而在真核生物的进化进程里，线粒体的出现与细胞大小的扩张相契合。然而，在哺乳动物细胞中，情况却有些复杂，细胞增大虽是衰老的标志之一，同时线粒体功能还会随着细胞增大而下降。这就像一把双刃剑，细胞大小的变化既带来了好处，又存在着弊端，也引发了人们深深的思考：是什么因素在调控细胞大小朝着最优状态发展？细胞大小与细胞的健康和功能之间又有着怎样千丝万缕的联系？

为了揭开这些谜团，浙江大学生命科学研究院的研究人员开展了一项深入的研究。他们的研究成果发表在《iScience》杂志上，为我们理解细胞世界的奥秘打开了新的窗口。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，运用全基因组 CRISPR-Cas9 敲除技术，获取大量人类细胞系的基因敲除数据，为后续分析奠定基础。其次，利用蛋白质组学、脂质组学技术，深入探究细胞内蛋白质和脂质的变化情况。此外，通过成像技术，直观观察细胞形态和内部结构的改变，多管齐下，全面深入地开展研究。

研究结果如下：

1. 基因必需性与细胞大小的关系：研究人员从 NCI60 癌细胞系面板中挑选出 32 个细胞系，对其基因必需性分数和平均细胞大小进行统计分析。发现线粒体氧化磷酸化（OxPhos）复合物 1 亚基和线粒体核糖体蛋白基因在大细胞中的必需性降低，而与 RNA 剪接、硒蛋白、粘附和细胞伸展相关的基因在大细胞中的必需性增加，其中谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）最为显著。通过线性回归模型预测，改变 GPX4 等基因的必需性所需的细胞大小变化在细胞培养中是可行的。

2. 大细胞对铁死亡的敏感性：为验证基因必需性受细胞大小影响，研究人员在视网膜色素上皮（RPE1）细胞中抑制 GPX4 活性。用多柔比星和帕博西尼处理 RPE1 细胞使其增大，结果显示，增大的细胞对 GPX4 抑制剂 RSL3 诱导的铁死亡更加敏感，且这种敏感性与细胞周期停滞无关。在多种正常和癌细胞系中也观察到类似现象，表明大细胞对铁死亡的敏感性增加具有普遍性。

3. 大细胞铁死亡敏感性增加的机制：通过数字全息术和脂质过氧化检测发现，大细胞在 GPX4 抑制后，脂质过氧化水平显著增加。蛋白质组学分析表明，内质网（ER）在大细胞中呈现超比例扩张，且这种扩张与细胞周期无关。同时，铁代谢相关蛋白增加，细胞内铁含量上升，这进一步促进了脂质过氧化。此外，大细胞还存在脂质积累和重塑现象，这些因素共同导致大细胞对铁死亡更加敏感。

4. 脂质过氧化对细胞大小稳态的影响：通过单细胞分析发现，在增殖细胞群体中，异常大的细胞对铁死亡更为敏感。用 GPX4 抑制剂处理细胞后，大细胞优先死亡，从而改变了细胞大小的分布，维持了细胞大小的稳态。这表明脂质过氧化可能在细胞大小的调控中发挥着重要作用。

在讨论部分，研究人员指出，他们的研究首次将基因必需性与细胞大小联系起来，发现细胞大小改变会影响线粒体、膜修复和铁死亡相关基因的必需性，尤其是 GPX4 基因。这一发现不仅拓展了我们对细胞大小与线粒体功能关系的认识，还揭示了脂质在限制细胞大小增加方面的重要作用。此外，由于衰老细胞和部分癌细胞具有大细胞的特征，利用 GPX4 抑制剂诱导铁死亡的策略，有可能成为消除衰老细胞和治疗相关癌症的新方法。但该研究也存在一定的局限性，例如研究主要集中在培养细胞，细胞大小范围未涵盖人类所有细胞类型，且铁死亡诱导方法可能并非普遍适用于所有大细胞。不过，总体而言，这项研究为我们理解细胞生长、衰老和疾病的发生机制提供了重要线索，为未来的细胞生物学研究和相关疾病治疗开辟了新的方向。