锌指转录因子ZNF292在人类皮质中间神经元发育与功能中的关键作用及其与神经发育障碍的关联研究

这篇开创性研究揭示了神经发育障碍(NDD)相关基因ZNF292在人类皮质中间神经元(cIN)发育中的核心调控机制。通过建立模拟致病性单倍剂量不足的hPSC模型，结合基因组学(CUT&Tag)和电生理学分析，发现ZNF292缺失导致中间神经元前体细胞过早分化但成熟受阻，直接调控多个NDD风险基因表达，并引起神经元超兴奋性和GABA反应异常。该研究为理解ZNF292相关NDDs的发病机制提供了分子和细胞基础。

　　

锌指转录因子ZNF292作为新发现的神经发育障碍(NDD)相关基因，其致病机制和生物学功能尚不明确。最新研究利用人类多能干细胞(hPSC)模型，首次系统阐明了该基因在皮质中间神经元发育过程中的关键调控作用。

ZNF292缺失导致中间神经元前体细胞异常分化
通过建立CRISPRi介导的ZNF292敲低(KD)模型，研究者成功模拟了NDD患者中可能存在的单倍剂量不足状态。在分化为内侧节隆起(MGE)样神经前体细胞(NPC)过程中，ZNF292缺失细胞表现出明显的早熟分化特征：EdU掺入实验显示细胞增殖减少，免疫染色证实神经元标志物TUJ1和中间神经元前体标志物NKX2-1、ASCL1表达提前升高。全转录组分析揭示，KD组NPC中与神经元分化和突触形成相关的基因簇被异常激活。

基因组结合谱揭示ZNF292的直接靶基因网络
CUT&Tag技术绘制了ZNF292在NPC中的全基因组结合图谱，发现7,777个结合位点，其中38%位于启动子区。这些位点显著富集神经元分化和突触组织相关基因的调控区域。特别值得注意的是，ZNF292直接调控包括DLX1/2/5、LHX6等多个中间神经元发育关键转录因子，以及SCN11A等七种钾通道基因的表达。当ZNF292水平降低时，这些本应受到严格时空调控的基因出现异常激活，导致发育进程紊乱。

中间神经元迁移和形态发生的异常改变
在分化中期阶段，ZNF292缺陷的神经球表现出异常的迁移能力增强，新生神经元的胞体面积增大，初级和次级神经突数量显著增加。这种形态学改变与WNT信号通路相关基因(AMER1/2、NOG等)的异常表达相关，提示ZNF292通过调控细胞骨架重塑相关基因影响神经元形态发生。

成熟中间神经元的功能缺陷
尽管早期表现出分化加速，但ZNF292缺陷的中间神经元在成熟阶段却出现明显障碍。免疫染色显示成熟神经元标志物MAP2和CALB1表达降低，全基因组结合谱分析发现ZNF292在成熟神经元中主要结合于活性染色质区域，调控突触组织和信号转导相关基因的表达。电生理记录揭示这些神经元存在钠电流减弱、GABA反应增强等异常，自发性抑制性突触后电流(sIPSCs)频率和振幅均显著升高，表现出典型的超兴奋性特征。

NDD相关基因网络的调控枢纽
研究最引人注目的发现是ZNF292直接调控48个自闭症谱系障碍(ASD)相关基因和11个癫痫相关基因的表达，包括ANK2/3、NTRK2等已知NDD关键因子。这些基因主要参与突触组织和神经递质受体功能调控，为理解ZNF292突变导致NDD的分子机制提供了重要线索。

这项研究不仅阐明了ZNF292在皮质中间神经元发育中的多重调控作用，更重要的是揭示了其通过调控NDD相关基因网络影响神经元功能的分子机制。这些发现为开发针对ZNF292相关神经发育障碍的干预策略提供了理论基础，同时也为理解神经发育过程中转录调控网络的复杂性提供了新的视角。未来研究可进一步探索不同ZNF292突变类型对中间神经元发育的影响，以及潜在的治疗靶点。