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这篇综述聚焦氧化应激诱导生长抑制因子（OSGINs），详细阐述其分子功能、调控机制，在癌症、动脉粥样硬化等疾病中的作用，以及受环境应激物的调控情况，还筛选出潜在活性分子，为研究和药物开发提供新思路。
引言
活性氧（ROS）是一类强大的氧化分子，包含超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢。它主要在线粒体氧化磷酸化过程中产生，是正常细胞代谢的副产物。在生理水平时，ROS 参与细胞信号传导、基因表达调控和免疫反应。但电离辐射、空气污染、重金属及部分药物等环境应激因素，会诱导 ROS 病理性产生。过多的 ROS 会攻击生物大分子，引发氧化损伤，损害细胞功能。慢性氧化应激与心血管疾病、神经系统疾病和癌症等多种疾病的发生密切相关。
为减轻氧化损伤，细胞进化出了一套复杂的抗氧化防御系统，由酶和非酶成分组成。抗氧化酶和低分子量抗氧化剂可清除自由基、调节氧化还原平衡，维持细胞氧化还原稳态。同时，多个氧化应激反应基因也会被激活，增强细胞的抗氧化防御能力。
氧化应激诱导生长抑制因子（OSGINs），包括 OSGIN1（也称为 OKL38）和 OSGIN2，属于氧化应激反应基因家族。多种氧化应激信号可通过激活核因子 E2 相关因子 2（NRF2）信号通路，诱导 OSGINs 表达。因此，OSGINs 通常被视为 NRF2 激活的靶基因，以及 NRF2 相关疾病或机制研究中的生物标志物。
越来越多证据表明，OSGINs 不仅能调节氧化应激，还参与多种细胞过程。比如在大鼠肝细胞中过表达 Osgin1 会抑制细胞生长并导致细胞死亡，显示出其作为生长抑制因子的潜力。DNA 损伤会激活 p53，进而上调 OSGIN1 表达，促使其向线粒体转运，最终通过促进细胞色素 c（Cytc）释放引发细胞凋亡。此外，OSGIN1 还能通过调节多个自噬和溶酶体相关基因，促进自噬体的融合、成熟和降解，增强自噬通量，在吸烟诱导的慢性阻塞性肺疾病（COPD）中发挥关键作用。在细胞分裂后期，OSGIN1 通过维持 Rho 激酶活性来稳定胞质桥，参与细胞分裂调控。还有研究显示，OSGIN1 可能参与调节铁死亡，用 Erastin 和 RSL3 等铁死亡诱导剂处理癌细胞后，其表达会升高。这些研究表明，OSGINs 参与调节氧化应激、细胞分裂、凋亡、自噬和铁死亡等多种细胞过程，与多种疾病密切相关。但目前对 OSGINs 的综合综述较少，本文旨在全面分析 OSGINs，指出当前研究局限并探索未来方向。
OSGINs 基因和蛋白质的特征
OSGIN1 也被称为骨源性生长抑制因子（BDGI）或卵巢、肾脏和肝脏蛋白 38（OKL38），由 H. Huynh 等人在研究妊娠相关生长和抑制因子时首次克隆并鉴定。人类 OSGIN1 基因位于 16 号染色体 q23.3 区域，包含 6 个外显子和 5 个内含子。其开放阅读框（ORF）跨度为 1434 个碱基对，涵盖 2 到 6 号外显子。OSGIN1 mRNA 5' 非翻译区（5'-UTR）的可变剪接可产生四种编码蛋白。
OSGINs 蛋白质的结构和功能
虽然 OSGINs 蛋白质的结构和功能在很大程度上仍未明确，但 AlphaFold 预测的结构为了解其潜在功能提供了有价值的线索。研究发现，OSGIN1 和 OSGIN2 具有相似的核心结构，即 Rossmann 折叠。这种结构由交替的 α- 螺旋和平行的 β- 折叠组成，形成独特的凹槽或腔，可能与它们的功能相关。
调节 OSGINs 表达的关键蛋白
OSGINs 表达的调节涉及多种转录因子和 RNA 修饰蛋白，这些蛋白会对外界信号作出反应。例如，NRF2 可激活 OSGIN1，保护细胞免受氧化损伤。p53 在 DNA 损伤时会增强 OSGIN1 表达，抑制细胞增殖并促进细胞凋亡。内质网（ER）应激激活的 X 盒结合蛋白 1s（XBP1s）也能调节 OSGIN1，有助于恢复蛋白质稳态。
OSGINs 调节的关键生物学机制
在自噬过程中，OSGIN1 调节多个自噬相关基因的表达，增强细胞自噬通量，帮助细胞清除受损的细胞器和蛋白质聚集体，维持细胞内环境稳定。当细胞受到 DNA 损伤或其他应激信号时，OSGIN1 会激活凋亡通路，促使严重受损或无法修复的细胞凋亡，避免异常细胞存活引发疾病。此外，OSGIN1 还通过调节细胞周期相关蛋白，影响细胞进入不同的细胞周期阶段，从而调控细胞增殖。
与 OSGINs 相关的疾病
OSGINs 的基因组改变和表达失调与多种疾病的发生、发展密切相关。在肿瘤中，OSGINs 的异常表达可促进肿瘤细胞增殖，推动肿瘤进展。在动脉粥样硬化中，OSGINs 参与血管氧化损伤和炎症反应，在斑块形成和动脉僵硬过程中发挥重要作用。在多发性硬化症中，OSGINs 会促进神经元自噬和凋亡，导致神经元损伤，影响神经系统功能。
调节 OSGINs 表达的环境应激物
多种环境污染物、生物医学材料、特定药物和小分子都能调节 OSGINs 表达，对机体产生毒性或治疗作用。例如，甲基汞（MeHg）和柴油机尾气（DEE）等环境污染物可通过上调 OSGINs 诱导细胞毒性。银纳米颗粒（AgNPs）和牙科复合树脂等生物医学材料，会促进氧化损伤和潜在的不良生物反应，这可能与 OSGINs 表达改变有关。
展望
OSGINs 是一类对氧化应激有反应的蛋白质。大量实验证据表明，OSGINs 可被氧化应激通路激活。分子模拟显示，OSGINs 含有保守的 FAD/NAD (P) 结合结构域，通过与 FAD 和 NADP 辅因子相互作用调节氧化应激。越来越多证据显示，OSGINs 参与更广泛的生理和病理过程。其表达受关键转录因子和环境应激物调控，在多种疾病中发挥重要作用。通过虚拟筛选工具，已鉴定出一系列对 OSGINs 有潜在抑制作用的活性分子，为进一步药物开发提供了有价值的参考。未来研究可深入探究 OSGINs 的精确分子机制，以及开发针对 OSGINs 的靶向治疗策略，为相关疾病的治疗带来新希望。
