IgD-Fc-Ig 融合蛋白：系统性红斑狼疮（SLE）治疗的新希望

系统性红斑狼疮（SLE）发病机制复杂且病因不明，患者外周血 IgD 水平升高。研究人员合成 IgD-Fc-Ig 融合蛋白，发现其可抑制 CD4+T 细胞活化、改善疾病症状。该研究为 SLE 治疗提供新方向。

　　在医学领域，系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）一直是个令人头疼的难题。它是一种慢性、累及多器官的自身免疫性疾病，就像身体内部的免疫系统突然 “叛变”，开始攻击自身组织。目前常用的治疗药物虽有一定效果，但仍无法满足临床需求，患者的诊断延迟问题也亟待解决。更为棘手的是，SLE 的发病机制极为复杂，病因至今尚不明确。近年来，有研究发现 SLE 患者外周血中 IgD 水平升高，可 IgD 在 SLE 中的具体作用却不清楚，这就像在黑暗中发现了一丝光亮，却不知它能否照亮前行的道路。为了深入探究 IgD 与 SLE 之间的联系，找到新的治疗靶点，安徽医科大学第一附属医院的研究人员开展了相关研究。
研究人员通过一系列实验，发现了许多重要结论。他们证实了 SLE 患者体内一些评估疾病活动和临床表现的生物标志物，如 BAFF、ESR、抗双链 DNA（anti-dsDNA）和 SLE 疾病活动指数 2000（SLEDAI-2k），与血清 IgD（sIgD）水平显著相关。他们合成的 IgD-Fc-Ig 融合蛋白作为 IgD-FcδR 阻断剂，在体外实验中能有效抑制由 IgD 刺激的 CD4⁺T 细胞的活化和增殖，恢复辅助性 T 细胞 17（Th17）和调节性 T 细胞（Treg）亚群之间的平衡，还能减少磷酸化 Lck（p-Lck）和 JAK2（p-JAK2）的表达及相互作用。在体内实验中，该融合蛋白在患有狼疮肾炎的 MRL/lpr 小鼠模型上也展现出良好效果，可降低血清 IgD 水平、蛋白尿水平以及免疫复合物 C3 在肾脏的沉积，改善肾脏和脾脏组织的病理变化，纠正 Th17/Treg 细胞亚群过度活化和失衡的状态，降低细胞因子水平，并下调 p-JAK2 和 p-STAT3 的表达 。这些发现表明，异常升高的 sIgD 与 SLE 的发病机制存在关联，IgD-FcδR-Lck-JAK2-STAT3 可能是导致 SLE 中 T 细胞活化的重要机制，而 IgD-Fc-Ig 融合蛋白有望成为 SLE 的一种有前景的靶向治疗药物。这一研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》上，为 SLE 的治疗带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们采集了安徽医科大学第一附属医院的 SLE 患者和健康对照者的外周血样本，进行疾病活动度评估。通过 Pearson 相关性分析，研究血清 sIgD 水平与疾病相关生物标志物之间的关系。同时，在体外实验中，用 IgD 刺激 CD4⁺T 细胞，观察 IgD-Fc-Ig 融合蛋白对其活化和增殖的影响；在体内实验中，使用 MRL/lpr 小鼠模型，研究融合蛋白对疾病症状和相关指标的改善作用。
下面来详细看看研究结果。
患者相关研究：研究人员采集了 SLE 患者和健康对照者的外周血样本，经评估发现，SLE 患者血清中的 IgD 和 BAFF 水平显著高于健康对照者。通过 Pearson 相关性分析得出，SLE 患者血清中的 sIgD 水平与 BAFF、ESR、anti-dsDNA、SLEDAI-2k 等评估疾病活动和临床表现的生物标志物存在显著相关性 。这表明 sIgD 水平与 SLE 的病情密切相关，可能在疾病发展过程中发挥重要作用。
IgD-Fc-Ig 融合蛋白对 T 细胞功能的影响：在体外实验中，研究人员用 IgD 刺激 CD4⁺T 细胞，发现 IgD-Fc-Ig 融合蛋白能够有效抑制这些细胞的活化和增殖。进一步研究发现，该融合蛋白还能恢复 Th17 和 Treg 细胞亚群之间的平衡。Th17 细胞和 Treg 细胞在免疫系统中起着重要作用，它们的平衡对于维持免疫稳态至关重要，而 SLE 患者中这一平衡往往被打破。此外，融合蛋白还可减少 p-Lck 和 p-JAK2 的表达及相互作用，这说明融合蛋白可能通过影响相关信号通路来调节 T 细胞功能。
IgD-Fc-Ig 融合蛋白在体内的治疗效果：研究人员以患有狼疮肾炎的 MRL/lpr 小鼠为模型进行体内实验。结果显示，IgD-Fc-Ig 融合蛋白可以降低小鼠血清 IgD 水平、蛋白尿水平，减少免疫复合物 C3 在肾脏的沉积。从组织病理变化来看，肾脏和脾脏组织的病理状况得到改善。在免疫细胞方面，融合蛋白纠正了 Th17/Treg 细胞亚群过度活化和失衡的状态，降低了细胞因子水平，并且下调了 p-JAK2 和 p-STAT3 的表达。这些结果表明，IgD-Fc-Ig 融合蛋白在体内也具有良好的治疗效果，能够改善 SLE 相关症状。
研究结论部分明确指出，异常升高的 sIgD 与 SLE 发病机制存在关联，IgD-FcδR-Lck-JAK2-STAT3 是 SLE 中 T 细胞活化的重要机制，而 IgD-Fc-Ig 融合蛋白具有成为 SLE 靶向治疗药物的潜力。讨论部分进一步强调，SLE 的早期诊断和有效治疗十分关键，该研究为 SLE 的治疗提供了新的方向和潜在的治疗靶点。这一研究成果意义重大，不仅加深了人们对 SLE 发病机制的理解，更为未来开发更有效的治疗方法奠定了基础，有望为众多 SLE 患者带来新的希望，改善他们的生活质量和预后情况。