SAE1通过HIF-1α/PFKFB3通路促进糖尿病肾病糖酵解异常及纤维化表型的机制研究

为解决糖尿病肾病(DN)中肾纤维化与糖酵解异常的关联机制问题，西安交通大学医学部团队揭示了SUMO激活酶亚基1(SAE1)通过稳定HIF-1α表达并促进PFKFB3转录，驱动糖酵解重编程和纤维化表型。研究发现SAE1敲除可改善DN小鼠纤维化，而PFKFB3抑制剂能逆转糖酵解异常。该研究为DN治疗提供了以SAE1为靶点的新策略，发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，其核心病理特征——肾纤维化，正日益成为临床治疗的难点。尽管已知高血糖会引发代谢异常，但糖代谢重编程如何驱动纤维化的具体机制仍是一团迷雾。更令人困惑的是，近年研究发现肾脏细胞在DN中表现出独特的"有氧糖酵解"增强现象，伴随乳酸堆积和纤维化加剧，这种类似肿瘤细胞的"瓦氏效应"为何会在肾脏发生？答案可能隐藏在蛋白质翻译后修饰的奥秘中。

西安交通大学医学部的研究团队将目光投向了一种名为SUMO化(SUMOylation)的修饰系统。这种由SAE1等酶催化的过程，能像"分子开关"一样改变蛋白质功能。通过分析GSE30529数据库，研究者首先捕捉到DN患者肾脏中SAE1的异常高表达。随后的动物实验显示，链脲佐菌素(STZ)诱导的DN小鼠不仅出现典型纤维化，肾脏SAE1水平也显著升高。当研究人员通过siRNA技术敲低SAE1后，小鼠肾脏的胶原沉积明显减轻，这提示SAE1可能是DN纤维化的关键推手。

为解析机制，团队采用多组学联用策略：代谢组学发现DN患者尿液乳酸水平与尿白蛋白/肌酐比值(ACR)正相关；基因富集分析显示糖酵解通路异常激活；体外实验中，高糖处理的HK2人肾小管上皮细胞表现出SAE1-HIF-1α-PFKFB3轴级联激活。特别值得注意的是，SAE1通过SUMO化修饰稳定了转录因子HIF-1α，后者结合PFKFB3启动子的缺氧反应元件(HRE)，进而增强PFK1活性和乳酸生成。当使用PFKFB3抑制剂3PO干预时，DN小鼠的纤维化显著改善；而强制表达PFKFB3则可部分逆转SAE1敲低带来的保护效应。

关键技术包括：STZ诱导的CD1小鼠DN模型构建、SAE1 siRNA全身给药、HK2细胞高糖处理模型、GSEA基因集富集分析、PFKFB3启动子荧光素酶报告基因检测等。

【主要结果】

1. 代谢特征与基因表达谱分析：DN患者尿乳酸排泄增加与ACR呈正相关，GSEA揭示糖酵解和蛋白修饰通路异常。

2. SAE1在DN中的表达特征：免疫组化显示SAE1在DN小鼠肾小管区域高表达，且与纤维化标志物α-SMA共定位。

3. SAE1缺失改善肾纤维化：SAE1 siRNA处理显著降低DN小鼠血清肌酐、尿素氮及肾脏胶原沉积。

4. 分子机制解析：Co-IP证实SAE1介导HIF-1α的SUMO化修饰，ChIP实验验证HIF-1α结合PFKFB3启动子区域。

5. 功能挽救实验：PFKFB3过表达可部分恢复SAE1敲低导致的糖酵解抑制和EMT阻滞。

这项研究首次阐明SAE1通过SUMO化-HIF-1α-PFKFB3轴驱动糖酵解重编程，进而促进DN纤维化的分子机制。其创新性体现在：发现SAE1是连接代谢异常与纤维化的关键节点；证实SUMO化修饰直接调控HIF-1α稳定性；提出靶向SAE1/PFKFB3可同时改善代谢紊乱和纤维化的"双效"治疗策略。这些发现不仅为DN发病机制提供了新见解，更为开发基于SUMO化干预的精准疗法奠定了理论基础。