新型 BCL-2 抑制剂 GW806742X：三阴乳腺癌（TNBC）治疗的新希望

三阴乳腺癌（TNBC）治疗难题亟待解决，研究人员开展了新型 BCL-2 抑制剂 GW806742X 治疗 TNBC 的研究。结果发现，GW806742X 可抑制 TNBC 细胞活力，其或能成为 TNBC 潜在治疗药物，为攻克 TNBC 带来新方向。

　　

在全球范围内，乳腺癌一直是严重威胁女性健康的重大疾病。根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）2024 年发布的最新全球癌症数据，乳腺癌的发病率在全球新增癌症病例中位居第二，2022 年全球约有 67 万人因乳腺癌失去生命。乳腺癌根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）等分子标记物的表达情况，可分为不同的亚型，其中三阴乳腺癌（TNBC）格外棘手。TNBC 患者体内缺乏 ER、PR 和 HER2，这使得传统的内分泌治疗和 HER2 靶向治疗对其基本无效。目前，临床上主要依靠以蒽环类和紫杉醇为基础的化疗药物来治疗 TNBC，但这些药物不仅缺乏对癌细胞的选择性，会对正常细胞造成损伤，产生严重的毒副作用，而且在治疗过程中，癌细胞还容易产生耐药性，治疗效果大打折扣。正因如此，开发新型有效的 TNBC 治疗策略迫在眉睫。

在这样的背景下，国内研究人员开展了一项针对三阴乳腺癌治疗的研究。研究聚焦于一种新型的小分子化合物 GW806742X，试图探索其对三阴乳腺癌的治疗效果及潜在作用机制。研究结果显示，GW806742X 展现出了令人期待的治疗潜力，有望成为三阴乳腺癌治疗的新希望。这项研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》杂志上，为该领域的研究开辟了新的方向。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是小分子化合物筛选技术，研究人员从 600 种 FDA 批准的小分子化合物库中筛选出 GW806742X；接着使用分子对接模拟和等温滴定量热法（ITC）实验，验证该小分子与 BCL-2 的结合能力；此外，蛋白质免疫印迹法（Western blot）被用于分析 BCL-2 蛋白水平变化 。

下面来看具体的研究结果：

• GW806742X 高效杀伤 TNBC 细胞：研究人员对 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 两种三阴乳腺癌细胞进行一系列化合物处理，筛选出能使细胞抑制率超 50% 的化合物，从而发现了 GW806742X。初步研究表明，GW806742X 能够以剂量依赖的方式有效杀死 TNBC 细胞。这意味着随着 GW806742X 浓度的增加，其对 TNBC 细胞的杀伤力也会增强，显示出它在抑制 TNBC 细胞生长方面的巨大潜力。
• GW806742X 的作用机制研究：研究人员借助 PharmMapper 预测 GW806742X 可能的作用靶点，再通过分子对接模拟和 ITC 实验证实，该小分子药物能够直接与 BCL-2 蛋白结合。BCL-2 是一种抗凋亡蛋白，在三阴乳腺癌等多种癌症中常常过度表达，它的高表达与 TNBC 患者生存率降低以及对蒽环类化疗药物耐药密切相关。通过 Western blot 分析发现，GW806742X 能够降低 BCL-2 蛋白水平，并且可能是通过溶酶体途径促进 BCL-2 的降解。此外，GW806742X 还能够干扰 NF-κB 信号通路。NF-κB 信号通路在癌细胞的增殖、存活和侵袭等过程中发挥着重要作用，GW806742X 对该通路的干扰，很可能抑制了癌细胞的增殖等活动。
• GW806742X 抑制体内肿瘤生长：在动物实验中，研究人员发现 GW806742X 能够抑制 MDA-MB-468 肿瘤在体内的生长。这一结果进一步证实了 GW806742X 在三阴乳腺癌治疗中的有效性，不仅在体外细胞实验中表现出色，在动物体内也能发挥抑制肿瘤生长的作用，为后续的临床研究提供了有力的支持。

综合上述研究，研究人员得出结论：GW806742X 可以通过靶向 BCL-2，降低其蛋白水平并干扰 NF-κB 信号通路，抑制三阴乳腺癌细胞的活力，在体内外均展现出良好的治疗效果，具备成为三阴乳腺癌潜在治疗药物的可能。这一研究成果意义重大，为三阴乳腺癌的治疗提供了新的药物选择和治疗思路。尽管目前三阴乳腺癌的靶向治疗已经取得了一些进展，比如 PARP 抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）被批准用于治疗携带 BRCA1/2 基因突变的 TNBC 患者，但 TNBC 的异质性使得现有的靶向治疗存在局限性。GW806742X 的出现，为三阴乳腺癌的治疗带来了新的曙光，有望进一步丰富临床治疗策略，提高三阴乳腺癌患者的生存率和生活质量，推动三阴乳腺癌治疗领域的发展。