四硫代钼酸铵（ATTM）：阻断 TRPV4 / 钙 / NF-κB 通路，为急性肝衰竭（ALF）带来新希望

急性肝衰竭（ALF）治疗手段有限，研究人员探究铜螯合剂四硫代钼酸铵（ATTM）对乙酰氨基酚（APAP）诱导的 ALF 的治疗效果。发现 ATTM 能减轻肝毒性，抑制 TRPV4 / 钙 / NF-κB 信号通路。为 ALF 治疗提供新思路。研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》杂志上。

　　

在医学领域，肝脏疾病一直是威胁人类健康的重要因素，其中急性肝衰竭（ALF）更是来势汹汹。ALF 表现为肝脏功能在短时间内急剧恶化，患者此前往往没有肝脏病史，主要症状包括凝血功能障碍和肝性脑病等。它的病因多样，在全球不同地区有所差异，在成年人中，药物毒性、病毒感染、膳食补充剂、抗结核治疗以及自身免疫疾病等都可能引发 ALF。尤其值得注意的是，药物性急性肝衰竭的发病率呈上升趋势，像广泛使用的非处方止痛退烧药 —— 乙酰氨基酚（APAP），就成为了导致肝损伤的 “潜在杀手”。

目前，ALF 的治疗面临诸多挑战，治疗手段非常有限。对于 APAP 诱导的 ALF，N - 乙酰半胱氨酸是唯一被批准的治疗药物，这远远无法满足临床需求。因此，探寻新的治疗方法和药物迫在眉睫。

为了解决这一难题，南方医科大学等机构的研究人员开展了一项关于四硫代钼酸铵（ATTM）治疗 ALF 的研究。ATTM 是一种铜螯合剂，此前在急性肾损伤、中风和威尔逊病等疾病的实验模型中展现出一定的治疗效果，它能够减轻氧化应激、修复组织损伤，但它在 ALF 治疗方面的效果尚未明确。此次研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》杂志上。

研究人员主要运用了动物实验和 RNA 测序技术。在动物实验中，选用 C57BL/6J 小鼠构建 APAP 诱导的 ALF 模型；通过 RNA 测序来分析 ATTM 处理后基因表达的变化，从而探寻其作用机制。

Attm 的改善作用与剂量相关

研究人员在小鼠 APAP 肝损伤模型中，预防性给予不同剂量的 ATTM，30 分钟后给予 APAP。生化分析显示，APAP 导致血清转氨酶（ALT/AST）显著升高，表明肝细胞受到严重损伤；而给予 ATTM 后，能剂量依赖性地降低 ALT/AST 水平，减轻肝损伤，说明 ATTM 对 APAP 诱导的急性肝损伤具有保护作用，且效果与剂量有关。

RNA 测序揭示钙信号通路的关键作用

对接受 ATTM 处理和未处理的小鼠肝脏组织进行 RNA 测序，结果发现钙信号通路是 ATTM 调节的主要通路。这一结果提示，钙信号通路在 ATTM 发挥治疗作用的过程中可能起着关键作用。

TRPV4 介导的钙内流是关键治疗靶点

进一步研究发现，瞬时受体电位阳离子通道亚家族 V 成员 4（TRPV4）介导的钙内流是 ATTM 发挥治疗作用的关键靶点。在小鼠肝脏组织和 AML12 细胞中，ATTM 能够抑制 TRPV4 依赖的钙动员，进而抑制 NF-κB 通路相关蛋白的磷酸化，阻断炎症反应的发生。

TRPV4 激动剂可逆转 ATTM 的保护作用

使用 TRPV4 激动剂 RN-1747 处理小鼠后，发现其能够逆转 ATTM 对肝脏的保护作用，这进一步证实了 TRPV4 / 钙 / NF-κB 信号轴在 ATTM 治疗 ALF 过程中的核心地位。

研究结果表明，ATTM 无论是在 APAP 暴露前预防性给药，还是在暴露后 2 小时延迟给药，都能显著减轻肝毒性，改善小鼠的生存率，这一效果在 AML12 肝细胞实验中也得到了验证。从机制上讲，ATTM 通过抑制 TRPV4 介导的钙内流，阻断 NF-κB 信号通路的激活，从而减轻炎症反应和氧化应激，发挥对 ALF 的治疗作用。

这项研究意义重大。一方面，它揭示了铜螯合剂在 ALF 治疗中的新机制，为 ALF 的治疗提供了全新的理论依据；另一方面，ATTM 展现出良好的治疗潜力，有望成为一种新的治疗 ALF 的药物，为临床治疗带来新的希望，推动 ALF 治疗领域的发展。