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为探究激活足细胞中苦味受体 TAS2R4 能否改善糖尿病肾病（DN），研究人员用奎宁和苦参碱进行体内外实验。结果显示二者可缓解小鼠 DN，这得益于激活 TAS2R4 信号通路，抑制 NF-κB 介导的 NLRP3 炎性小体。该发现为 DN 治疗提供新方向。
在糖尿病的众多并发症中，糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）犹如一颗 “定时炸弹”，严重威胁着患者的健康。它是糖尿病常见且严重的微血管并发症之一，随着糖尿病发病率的逐年攀升，DN 的患病率也在不断增加。目前，DN 的发病机制十分复杂，尽管医学界已经进行了大量研究，但仍未完全阐明。在治疗方面，现有的治疗手段也存在诸多局限性，无法从根本上阻止疾病的进展。因此，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
在这样的背景下，徐州医科大学的研究人员敏锐地捕捉到了一个可能的突破口 —— 苦味受体 TAS2R4（Taste 2 Receptor Member 4）。此前研究发现，TAS2R4 在足细胞中高度表达，且激活其信号通路对慢性高糖环境下的小鼠肾小球足细胞有保护作用，但它能否改善 DN 尚未得到验证。于是，研究人员开展了一项意义重大的研究，旨在探究激活 TAS2R4 是否能成为治疗 DN 的新途径。
研究人员采用了动物实验和细胞实验相结合的方法。在动物实验中，选用雄性 C57BL/6J 小鼠构建 1 型糖尿病（T1DM）小鼠模型，以模拟糖尿病肾病的发病过程。在细胞实验方面，使用高糖培养的小鼠足细胞系 MPC 细胞。通过观察奎宁（一种广泛应用于人和啮齿动物的 TAS2R4 激动剂）和苦参碱（经预测和受体对接实验显示可与 TAS2R4 结合，具有潜在的 TAS2R4 激动剂作用）对小鼠肾功能、足细胞相关蛋白表达以及炎症通路的影响，来验证研究假设。
研究结果表明，奎宁和苦参碱显著改善了小鼠的肾功能。具体表现为血浆中肌酐和尿素氮水平降低，尿蛋白排泄减少。同时，二者增加了足细胞裂孔隔膜和衔接蛋白（如 Nephrin、Podocin 和 Zonula occluden 1）的表达，这些蛋白对于维持足细胞的正常结构和功能至关重要。此外，奎宁和苦参碱还抑制了肾脏中 NF-κB（Nuclear Factor Kappa-B，一种在炎症反应中起关键作用的转录因子）和 NLRP3（NOD-like Receptor Protein 3）炎性小体的激活，有效减轻了炎症反应。在细胞实验中，同样观察到奎宁和苦参碱可减轻足细胞损伤，激活 TAS2R4 信号通路，抑制上述炎症通路。而当使用 TAS2R4 阻断剂脱落酸或 Gβγ 抑制剂 Gallein 抑制 TAS2R4 信号通路时，奎宁和苦参碱的这些有益作用消失，进一步证实了其通过激活 TAS2R4 信号通路发挥作用。
综上所述，该研究首次证实了奎宁和苦参碱可通过激活足细胞中的 TAS2R4 信号通路，抑制肾脏中 NF-κB 介导的 NLRP3 炎性小体激活，从而减轻小鼠的糖尿病肾病。这一发现为糖尿病肾病的治疗提供了全新的潜在药物靶点和治疗策略，为众多糖尿病肾病患者带来了新的希望。
研究的关键技术方法主要包括：一是构建动物模型，选用雄性 C57BL/6J 小鼠构建 1 型糖尿病小鼠模型；二是细胞培养，采用高糖培养小鼠足细胞系 MPC 细胞；三是通过蛋白质免疫印迹等方法检测相关蛋白的表达水平，以评估肾功能、足细胞状态以及炎症通路的激活情况。
Qui 和 Mat 降低了 DN 小鼠的空腹血糖（FBG）水平
研究人员发现，在链脲佐菌素（STZ）最后一次注射后的第 7 天，建模小鼠的空腹血糖（FBG）水平均高于 11.1 mmol/L，这表明成功构建了 T1DM 小鼠模型。在整个治疗过程中，DN 小鼠的 FBG 水平相较于年龄匹配的正常小鼠一直维持在较高水平。然而，用奎宁（Qui）和不同剂量苦参碱（Mat）治疗 5 周和 9 周后，DN 小鼠的 FBG 水平显著降低。这一结果初步显示了奎宁和苦参碱对糖尿病小鼠血糖的调节作用，为后续研究其对糖尿病肾病的影响奠定了基础。
讨论
苦味受体 Tas2r108 基因在小鼠肾脏中高度且广泛表达，但由其编码的 TAS2R4 的生物学功能此前并不明确。本研究首次在体内外实验中证实了奎宁和苦参碱可通过激活 TAS2R4 信号通路改善糖尿病肾病。这一发现不仅揭示了 TAS2R4 在糖尿病肾病中的重要作用，还为糖尿病肾病的治疗提供了新的药物干预靶点，对推动糖尿病肾病的基础研究和临床治疗发展具有重要意义。未来，有望基于这一研究成果开发出更有效的治疗糖尿病肾病的药物，为广大患者带来更好的治疗效果。
