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便秘是常见胃肠道疾病，现有疗法副作用大。研究人员探究肽类（INSL5）和小分子（DC591053）RXFP4 激动剂对小鼠洛哌丁胺诱导便秘的治疗效果。结果显示二者均有效，为缓解便秘提供新途径。
在日常生活中，很多人都被便秘问题所困扰。便秘，这个看似不起眼的小毛病，却有着不小的影响力。它不仅让患者排便时艰难痛苦，还会引发腹部不适、腹胀等症状，严重降低了人们的生活质量。而且，随着人口老龄化加剧，便秘的发病率也在不断上升。更糟糕的是，便秘还和多种疾病的发生、发展密切相关，比如阿尔茨海默病、肝性脑病、哮喘等。目前用于治疗便秘的方法大多只是缓解症状，还伴随着明显的副作用，这就迫切需要寻找新的治疗策略。
为了解决这些难题，来自国内的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们把目光聚焦在松弛素 / 胰岛素样家族肽受体 4（Relaxin/Insulin - like Family Peptide Receptor 4，RXFP4）上，这是一种 A 类 G 蛋白偶联受体（G Protein - Coupled Receptor，GPCR），在结直肠组织中高表达，对调节肠道运动有着重要作用。研究人员探究了肽类（胰岛素样肽 5，Insulin - like Peptide 5，INSL5）和小分子（DC591053）这两种 RXFP4 激动剂对洛哌丁胺诱导的小鼠便秘的治疗效果。研究发现，INSL5 和 DC591053 都能剂量依赖性地增加便秘小鼠粪便含水量和重量，加快结肠传输速度，改善结肠形态，同时还能调节与便秘相关的因子表达水平。这一研究成果为缓解便秘提供了全新的方法，若能进一步转化应用，将为广大便秘患者带来新的希望，该研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》上。
在研究过程中，研究人员使用了多种技术方法。首先，采用 cAMP 积累测定法评估 INSL5 和 DC591053 抑制福司可林诱导的 cAMP 积累的能力，以此来判断它们的生物活性；其次，通过 β - arrestin 1 和 β - arrestin 2 招募测定实验，对比 DC591053 和 INSL5 的活性差异。实验使用了 mRXFP4 - CHO 细胞或 NCI - H716 细胞，为研究提供了细胞样本。
下面来详细看看研究结果。在 “cAMP 积累测定” 实验中，研究人员合成 INSL5 和 DC591053 后，利用 LANCE Ultra cAMP 测定试剂盒，通过观察它们对培养 24 小时的 mRXFP4 - CHO 细胞或 NCI - H716 细胞中福司可林诱导的 cAMP 积累的抑制情况，来评估二者的生物活性。在 “DC591053 是小鼠 RXFP4 的完全激动剂” 这一研究中，DC591053 在结构上模拟 INSL5 B 链 C 端的色氨酸，在稳定转染的 CHO - K1 细胞的 cAMP 积累实验中表现出完全激动活性，EC50值为 57.5 nM 。不过在 β - arrestin 1 和 β - arrestin 2 招募实验中，其效力比 INSL5 低。
综合整个研究，研究人员得出结论：肽类（INSL5）和小分子（DC591053）RXFP4 激动剂激活 RXFP4 受体，能有效改善洛哌丁胺诱导的小鼠便秘，具体表现在改善便秘相关指标、调节神经递质水平和恢复结肠形态等方面。虽然两种激动剂在体内疗效相似，但药代动力学特征有所不同，INSL5 适合肠胃外给药，而 DC591053 可口服。这一研究意义重大，为便秘的治疗开辟了新的方向，让人们看到了以 RXFP4 为靶点治疗便秘的潜力，后续有望基于此开发出更安全、有效的便秘治疗药物，给饱受便秘困扰的患者带来福音。
