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多发性骨髓瘤（MM）治疗面临耐药和复发难题，塞利尼索虽为新疗法但部分患者无响应。研究人员探究 lncRNA HCG11 在 MM 中的作用，发现其可调控 MM 细胞对塞利尼索的敏感性，这为 MM 治疗提供新思路。
在医学领域，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）就像一个顽固的 “敌人”，它是血液肿瘤中的 “常客”，位列第二常见。MM 的特征是骨髓中那些原本 “温顺” 的单克隆浆细胞开始不受控制地疯狂增殖。近年来，医学家们为了攻克 MM，不断探索新的治疗手段，像蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、自体干细胞移植、单克隆抗体、CAR - T 疗法等纷纷登场，这些治疗方法在一定程度上给患者带来了新希望，开启了 MM 治疗的新时代。
然而，现实总是残酷的。即便有了这些新疗法，还是有相当一部分 MM 患者在治疗过程中遭遇了挫折。他们的病情出现复发，而且对治疗不再有反应，就好像癌细胞学会了 “躲避” 治疗一样。塞利尼索（Selinexor）作为一种新型的抗 MM 药物，自 2019 年 7 月在美国获批用于 MM 治疗后，曾给许多患者带来曙光。它的作用机制很独特，专门瞄准 “货物” 蛋白输出蛋白 1（exportin - 1，XPO1），通过抑制 XPO1，有效阻止肿瘤抑制蛋白被运出细胞核，从而抑制肿瘤生长并诱导癌细胞凋亡，在临床上也确实取得了一定疗效，还能与硼替佐米和地塞米松联合使用。但令人头疼的是，临床上部分患者对塞利尼索产生了耐药性，可关于 MM 对塞利尼索耐药的分子机制，却知之甚少。
为了揭开这个谜团，来自四川大学华西医院等机构的研究人员决心开展一项深入研究。他们将目光聚焦在长链非编码 RNA（Long non - coding RNAs，LncRNAs）上，LncRNAs 是一类长度超过 200 个核苷酸且不会翻译成肽的 RNA 分子。此前研究发现，LncRNAs 在 MM 的细胞活力、迁移和耐药性等方面都发挥着作用。而这次研究人员重点关注的是 LncRNA HLA 复合体组 11（HCG11），它由位于 6 号染色体 6P22.2 上、MHC I 上游的基因编码，在多种人类癌症中都有表达，但在 MM 中的作用却一直不明确。经过一系列研究，他们发现 HCG11 在 MM 中起着关键作用，它能够调控 MM 细胞的生长以及对塞利尼索的敏感性，这一发现为 MM 的治疗提供了全新的方向和潜在靶点，对未来 MM 的治疗意义重大，相关研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》杂志上。
研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在样本获取方面，从四川大学华西医院血液科和华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科收集了 MM 患者的骨髓样本。实验中，通过分析 GEO 数据集芯片上的基因表达谱，探究 HCG11 在 MM 中的临床意义；利用敲低技术（knockdown，KD）降低 MM 细胞中 HCG11 的表达，观察细胞对塞利尼索敏感性的变化；此外还进行了动物实验，验证敲低 HCG11 对 MM 细胞在体内对塞利尼索敏感性的影响。
临床标本
研究使用的临床标本分别来自四川大学华西医院血液科（协议号 114）和华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科接受塞利尼索治疗的 MM 患者骨髓样本。所有涉及患者的实验均获得了两所医院伦理委员会的批准。
多发性骨髓瘤中 HCG11 表达的临床意义
研究人员首先通过 LncExpDB 数据库分析 HCG11 在泛癌中的表达情况，发现它在包括 MM 在内的多种肿瘤标本中广泛表达。接着，他们分析 GEO 数据集（如 GSE24080、GSE4204、GSE57317 和 GSE9782）中基于微芯片的基因表达谱，发现 MM 患者中 HCG11 的高表达与较差的总生存期（Overall Survival，OS）相关。
敲低 HCG11 增强 MM 细胞对塞利尼索的敏感性
研究人员通过实验敲低 MM 细胞系和原代 MM 细胞中的 HCG11（HCG11 - KD），结果发现这些细胞对塞利尼索诱导的细胞凋亡更加敏感。这表明 HCG11 在 MM 细胞对塞利尼索的敏感性调控中起着重要作用，降低 HCG11 的表达能够提高 MM 细胞对塞利尼索的反应。
HCG11 通过调节 XPO1 mRNA 稳定性和翻译影响 XPO1 表达
进一步探究机制发现，HCG11 能够与 XPO1 mRNA 结合，促进其在细胞内的稳定性和翻译过程。当敲低 HCG11 后，MM 细胞中 XPO1 的表达明显降低。这揭示了 HCG11 调控 MM 细胞对塞利尼索敏感性的潜在分子机制，即通过影响 XPO1 的表达来发挥作用。
HCG11 - KD 的 MM 在体内对塞利尼索更敏感
动物实验结果显示，与对照组相比，体内敲低 HCG11 的 MM 细胞对塞利尼索的敏感性更高。这一结果在动物模型中进一步验证了 HCG11 在调控 MM 细胞对塞利尼索敏感性方面的重要作用，为临床治疗提供了更有力的实验依据。
研究人员通过一系列实验，发现 LncRNA HCG11 在多发性骨髓瘤中广泛表达，且高表达与患者较差的总生存期相关。敲低 HCG11 可增强 MM 细胞对塞利尼索的敏感性，其机制是 HCG11 与 XPO1 mRNA 结合，促进 mRNA 稳定性和翻译，进而影响 XPO1 表达。动物实验也证实了敲低 HCG11 的 MM 在体内对塞利尼索更敏感。
这项研究首次揭示了 LncRNA HCG11 在调控 MM 细胞对塞利尼索敏感性中的关键作用，为理解 MM 对塞利尼索耐药机制提供了新视角，为开发基于 HCG11 的 MM 治疗新策略奠定了基础。未来，有望通过靶向调控 HCG11 来提高塞利尼索的治疗效果，改善 MM 患者的预后，为众多受 MM 困扰的患者带来新的希望 。
