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自身免疫性葡萄膜炎（AU）威胁视力且治疗手段有限。研究人员对正常和实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）小鼠的脾脏和颈部引流淋巴结进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）。发现 AP-1 是关键分子，抑制它可缓解 EAU 症状，或为 AU 治疗带来新策略。
在眼科疾病的领域中，自身免疫性葡萄膜炎（Autoimmune uveitis，AU）就像一颗隐藏在眼睛里的 “定时炸弹”，时刻威胁着人们的视力健康。它发病机制复杂，是由免疫失衡引发的严重眼部疾病，会让眼睛持续处于炎症状态。目前，治疗 AU 主要依靠皮质类固醇和免疫抑制剂，可长期使用这些药物，就像 “饮鸩止渴”，会带来白内障、青光眼等眼部并发症，还会引发骨质疏松、消化性溃疡等全身性不良反应，患者在对抗疾病的同时，还要承受这些药物副作用的折磨。正因如此，寻找可靠又有效的治疗方法迫在眉睫。
为了解开 AU 治疗的难题，中山大学等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们将研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》上，为攻克这一疾病带来了新希望。
研究人员采用的关键技术方法主要有两种。一是单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq），这项技术能够在单个细胞的层面上，分析细胞的基因表达情况，从而深入了解免疫细胞在疾病过程中的变化；二是流式细胞术，利用该技术可以对细胞进行分类和定量分析，进一步明确不同免疫细胞的特征和比例。研究中使用的实验动物是 C57BL/6J 小鼠，通过构建实验性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmune uveitis，EAU）小鼠模型来模拟人类疾病状态。
下面来看看具体的研究结果：
- 转录变化研究：研究人员给小鼠皮下注射间光感受器类视黄醇结合蛋白（1 - 20）（interphotoreceptor retinoid-binding protein (1-20)，IRBP1–20）构建 EAU 模型，然后分离正常和 EAU 小鼠的脾脏和颈部引流淋巴结（cervical draining lymph nodes，CDLNs），制成单细胞悬液进行 scRNA-seq 分析。在脾脏中，他们基于经典谱系标记识别出 8 种主要免疫细胞类型，包括 B 细胞、T 细胞、自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）等。通过分析发现，在 EAU 过程中，脾脏和 CDLNs 的转录组和细胞组成都出现了类似的变化。
- AP-1 的作用研究：研究还发现，在 EAU 期间，脾脏和 CDLNs 中激活蛋白 - 1（activator protein-1，AP-1）相关基因表达上调。AP-1 可不是一个简单的角色，它在疾病发展过程中至关重要。当研究人员抑制 AP-1 时，惊喜的事情发生了：EAU 小鼠的症状得到了缓解，而且脾脏和 CDLNs 中辅助性 T 细胞 17（T helper 17 cells，Th17）和辅助性 T 细胞 1（T helper 1 cells，Th1）的比例明显下降。这表明 AP-1 与疾病的严重程度密切相关，抑制它可能是治疗 AU 的关键。
- 细胞因子水平研究：进一步的体外研究显示，用 AP-1 抑制剂处理后，粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte–macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和白细胞介素 - 23（interleukin-23，IL-23）这两种与 Th17 细胞致病性密切相关的关键分子水平降低。GM-CSF 和 IL-23 就像是 Th17 细胞的 “帮凶”，在疾病发展过程中起着推波助澜的作用，而抑制 AP-1 能够有效降低它们的水平，从而削弱 Th17 细胞的致病性。
- 过继转移实验：过继转移实验也证实了抑制 AP-1 的重要作用。在实验中，抑制 CD4+T 细胞中的 AP-1 后，这些细胞引发 EAU 的能力受到了抑制。这再次证明了 AP-1 在调节免疫细胞功能、影响疾病发生发展方面的关键作用。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义非凡。研究人员首次通过整合 scRNA-seq 分析和流式细胞术，绘制出了葡萄膜炎中免疫细胞的多器官转录组图谱。研究揭示了 AP-1 通过 GM-CSF/IL-23 反馈回路参与 EAU 发病机制，这一发现为理解 AU 的发病机制提供了全新的视角。更重要的是，研究表明抑制 AP-1 可能是一种治疗 AU 的新策略，为未来开发更有效、副作用更小的治疗方法奠定了理论基础，有望为广大 AU 患者带来新的曙光，让他们重获清晰的视力。
