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为解决现有促卵泡激素（FSH）治疗不孕需多次注射的不便，研究人员开展新型长效 FSH 的研究。他们构建 FSH164，发现其半衰期延长，单剂量生物活性可比多次注射重组人 FSH（rh - FSH），有望用于不孕治疗。
研究背景
在生命的繁衍过程中，促卵泡激素（Follicle - stimulating hormone，FSH）扮演着不可或缺的角色。它由垂体分泌，是卵巢卵泡发育的关键 “指挥家”，不仅能推动卵泡走向成熟，还在激素生成和排卵环节发挥着重要作用。基于 FSH 在生育领域的核心地位，它成为了治疗不孕症和辅助生殖技术中的 “明星药物”。
多年来，临床上常用的治疗药物有尿源性 FSH（u - FSH）和重组人 FSH（rh - FSH） 。其中，rh - FSH 因质量均一、纯度高达 99%，在临床使用中备受青睐。然而，它也存在一个 “致命短板”—— 在血液循环中的半衰期很短。这就意味着，为了让卵泡顺利生长发育，患者不得不连续 7 - 14 天每天接受注射。频繁打针不仅给患者带来身体上的痛苦，还严重影响了生活质量，导致患者的治疗依从性大打折扣。
为了改善这一现状，科研人员开启了漫长的探索之旅，致力于研发长效 FSH。像 FSH - CTP（商品名 Elonva），通过在 FSH 的 β 亚基融合绒毛膜促性腺激素（CG）的 C 末端肽，成功将半衰期延长至 rh - FSH 的 2 - 3 倍。但在实际应用中，它的表现仍不尽人意，为了达到理想的卵母细胞成熟效果，往往需要大剂量使用，这又大大增加了卵巢过度刺激的风险。还有将 Fc 片段融合到 FSH 上的 KN015，虽然其半衰期大幅延长，在猴子体内约为 215 小时，是 rh - FSH 的 10 倍，但如此长的半衰期是否会引发卵巢过度刺激，仍是未知数。
在这样的背景下，为了找到一种更理想的长效 FSH，中国药科大学的研究人员踏上了新的科研征程。他们的研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》上，为不孕症治疗带来了新的曙光。
研究方法
研究人员构建了一种新型长效 FSH 类似物 FSH164，将 CD164 的高糖基化结构域 II 融合到 FSH 的 β 亚基 C 末端。他们利用稳定转染技术，将重组表达质粒导入 CHO - K1 细胞，筛选出高表达的单克隆菌株进行发酵和纯化。通过 SDS - PAGE、WB 分析以及超高效液相色谱（UPLC）等技术对 FSH164 进行表征分析。在动物实验方面，选用 ICR 雌性小鼠和 SD 大鼠，经伦理委员会批准后开展相关研究，以此探究 FSH164 的药代动力学和生物活性。
研究结果
- FSH164 的表达与理化性质：重组表达质粒成功转染 CHO - K1 细胞，筛选出高表达菌株并纯化得到 FSH164。非还原 SDS - PAGE 分析显示，FSH164 呈现单一蛋白条带，分子量在 70 - 80kDa 之间，其分子量约为 rh - FSH 的 2 倍，大于 Elonva。UPLC 糖基化分析表明，FSH164 含有丰富的 O - 聚糖和 N - 聚糖，且末端带有唾液酸。
- 体外活性实验：体外实验表明，相较于 Elonva，FSH164 在改善因长效 FSH 修饰导致的下游信号激活减弱方面效果更佳。这意味着 FSH164 在细胞水平上能够更有效地激活相关信号通路，发挥其生物学功能。
- 药代动力学研究：在大鼠体内的药代动力学实验显示，FSH164 的半衰期比 Elonva 延长了 1.5 倍。与 rh - FSH 相比，FSH164 的半衰期约延长了 4 倍，这使得单次注射 FSH164 成为可能，有望减少患者的注射次数。
- 体内生物活性研究：在大鼠和小鼠体内实验中，FSH164 表现出更强的生物活性。它能显著增加卵巢重量，促进超排卵。这表明 FSH164 在体内能够有效促进卵泡生长和发育，提高生殖效率。
研究结论与讨论
本研究成功构建了新型长效高糖基化 FSH164，它在药代动力学和生物活性方面展现出显著优势。其延长的半衰期，让单次注射就能达到多次 rh - FSH 注射的生物活性效果，为不孕症治疗提供了新的选择。
从机制上看，FSH164 独特的糖基化修饰可能是其性能提升的关键。丰富的 O - 聚糖和 N - 聚糖不仅增加了蛋白稳定性，还可能优化了其与 FSH 受体（FSHR）的结合方式，从而增强了信号传导，促进卵泡生长。与其他长效 FSH 类似物相比，FSH164 在半衰期和生物活性之间达到了更好的平衡，既避免了像 Elonva 那样因生物活性不足而过度使用的问题，又降低了像 KN015 那样因半衰期过长可能引发卵巢过度刺激的风险。
不过，目前 FSH164 的研究仍处于临床前阶段，未来还需要更多的研究来评估其在人体中的安全性和有效性。但无论如何，这项研究为长效 FSH 的开发开辟了新的方向，有望在未来的不孕症治疗中发挥重要作用，为众多渴望生育的家庭带来新的希望。
