磷酸肌酸通过PSRC1调控的内质网应激缓解野百合碱诱导的肝损伤

本研究针对野百合碱(MCT)诱导的肝损伤治疗难题，复旦大学附属中山医院团队揭示了磷酸肌酸(PCr)通过下调PSRC1表达抑制内质网应激(ER stress)的分子机制。研究发现PCr能显著减轻MCT导致的肝细胞凋亡和ER应激标志物表达，并通过基因沉默/过表达实验证实PSRC1是调控ER应激的关键靶点。该研究为吡咯里西啶生物碱(PA)肝毒性的临床干预提供了新靶点，发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

吡咯里西啶生物碱(PA)是广泛存在于药用植物中的天然毒素，其中野百合碱(MCT)的肝毒性尤为突出，可导致不可逆的肝损伤甚至肝衰竭。尽管已知PA通过线粒体功能障碍引发肝损伤，但临床仍缺乏特异性治疗手段。复旦大学附属中山医院团队前期发现磷酸肌酸(PCr)能缓解PA肝毒性，但其分子机制尚不明确。

研究采用AML12小鼠肝细胞系和MCT诱导的肝损伤模型，结合CCK-8细胞活力检测、流式细胞术、RNA测序和免疫组化等技术。通过构建PSRC1基因沉默/过表达细胞模型，系统评估了ER应激标志物GRP78、CHOP的表达变化。

MCT抑制细胞增殖并促进凋亡
体外实验显示10 mM MCT处理显著降低AML12细胞活力，并增加凋亡率。PCr预处理可逆转这种效应，其保护作用与ER应激抑制剂4-PBA效果相当。

PSRC1调控ER应激的关键作用
RNA测序发现MCT组PSRC1表达显著上调，而PCr处理使其恢复正常。基因沉默PSRC1能减轻MCT诱导的ER应激和凋亡，而过表达则加剧损伤，证实PSRC1是ER应激的"分子开关"。

PCr的体内保护效应
动物实验显示PCr能改善MCT导致的肝脏病理损伤，降低血清ALT/AST水平。免疫组化证实PCr可下调肝脏组织中GRP78、CHOP等ER应激标志物的表达。

该研究首次阐明PCr通过PSRC1-ER stress通路缓解MCT肝损伤的分子机制。PSRC1作为ER应激的新型调控因子，其表达水平直接决定肝细胞命运。这不仅为理解PA肝毒性提供了新视角，更为临床开发靶向ER应激的肝保护药物奠定了理论基础。研究还提示监测PSRC1表达可能成为评估PA肝损伤严重程度的潜在生物标志物。