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肿瘤细胞多药耐药（MDR）严重阻碍癌症治疗。研究人员开展血清来源细胞外囊泡（EVs）在化疗中介导 MDR 作用的研究。结果发现 EVs (S-PT) 可使 MCF-7 细胞产生 MDR 表型。该研究揭示新机制，为癌症治疗干预提供新方向。
在癌症治疗的战场上，多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）就像一座难以攻克的坚固堡垒，严重阻碍着肿瘤治疗的进程。尽管新型化疗药物和靶向疗法不断涌现，但 MDR 依旧是导致治疗失败和癌症复发的主要原因。深入探究 MDR 背后的机制，成为了医学领域亟待解决的关键问题。
在肿瘤耐药机制的众多研究方向中，P - 糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）备受关注。它是一种膜结合外排转运蛋白，能够像 “抽水机” 一样，将多种化疗药物泵出癌细胞，大大降低了药物对癌细胞的杀伤力。虽然科学家们在 P-gp 的调控机制研究上取得了不少进展，开发出了 P-gp 抑制剂，但这些抑制剂在临床试验中的效果却不尽如人意，患者的治疗效果并没有得到显著改善。
与此同时，细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）领域的研究蓬勃发展。EVs 就像是细胞间的 “快递员”，由大多数细胞类型分泌，能够包裹并运输蛋白质、脂质和核酸等生物活性分子，在细胞间传递信息，影响受体细胞的行为，与肿瘤耐药密切相关。已有研究表明，耐药细胞来源的 EVs 可以通过传递具有药物泵活性的 P-gp，使敏感细胞获得耐药性。而血清 EVs 由于能反映肿瘤细胞的分子特征，在液体活检技术中展现出巨大潜力，但它在肿瘤细胞耐药过程中究竟扮演着怎样的角色，还尚不明确。
为了攻克多药耐药这一难题，国内研究人员开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于血清来源的细胞外囊泡在介导肿瘤细胞多药耐药中的作用，试图揭开其中隐藏的奥秘。研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》上，为癌症治疗开辟了新的思路。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。他们从健康供体和 SD 大鼠血清中分离出 EVs，并通过纳米颗粒跟踪分析（NTA）、透射电子显微镜（TEM）和蛋白质免疫印迹（Western blotting）对其进行表征分析。同时，利用细胞培养技术培养多种癌细胞系，包括人乳腺癌 MCF-7 细胞、小鼠乳腺癌 4T1 细胞等，还建立了稳定的细胞系用于后续实验。此外，选用了多柔比星（Doxorubicin，Dox）耐药的 MCF-7 细胞（MCF-7/Dox）进行对比研究 。
下面来看看具体的研究结果：
- 细胞培养与稳定细胞系建立：研究人员从中国科学院细胞库获取了人乳腺癌 MCF-7 细胞、小鼠乳腺癌 4T1 细胞等多种细胞，并按照以往方法进行培养。同时，购买了多柔比星耐药的 MCF-7 细胞（MCF-7/Dox），在含有 1μg/mL 多柔比星的环境中维持培养。这为后续研究不同细胞在耐药过程中的特性提供了基础。
- 人源和大鼠血清来源 EVs 的表征：通过 NTA 测定，人血清来源 EVs 的平均粒径为 136nm，大鼠的为 128nm，其粒径范围在 30nm - 180nm 之间，呈现杯状或圆形形态。Western blotting 分析发现，EVs 含有 HSP70、CD63 等标记物，这表明成功分离出了 EVs，并确定了其基本特征。
研究结论表明，多柔比星预处理血清来源的 EVs（EVs (S-PT)）无论是在体外还是体内实验中，都能诱导 MCF-7 乳腺癌细胞产生多药耐药表型。血清 EVs 中含有高浓度的未糖基化 P-gp，化疗会激活血清中的糖基转移酶，使 EVs 中的 P-gp 发生糖基化，获得药物外排活性。而且，多柔比星对血管内皮屏障造成的损伤，有助于血清 EVs 进入肿瘤微环境，被肿瘤细胞摄取。这些 EVs 为肿瘤细胞提供了大量具有转运活性且能逃避泛素蛋白酶体系统降解的糖基化 P-gp 蛋白，从而诱导细胞产生多药耐药性。
在讨论部分，研究人员指出，虽然肿瘤细胞来源的 EVs 在多药耐药传播中的作用已有所研究，但关于血清来源 EVs 在肿瘤细胞耐药中的作用此前尚无报道。该研究首次揭示了血清来源 EVs 介导 MCF-7 乳腺癌细胞获得性多药耐药的新机制，为癌症治疗提供了一个全新的潜在干预途径，有望通过针对血清 EVs 通路开发新的治疗方法，打破多药耐药这一治疗瓶颈，为癌症患者带来新的希望，在癌症治疗领域具有重要的理论意义和临床应用价值。
