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在神经系统发育研究中，为明确 NOTCH1–STAT3 通路对海马神经干细胞 / 祖细胞（HNPCs）分化的作用机制，研究人员开展相关研究。结果发现该通路影响 HNPCs 分化方向，此成果有助于理解神经细胞命运决定的分子基础。
在神奇的大脑发育世界里，海马神经干细胞 / 祖细胞（HNPCs）就像一群拥有神奇变身能力的 “小精灵”，它们能够分化成神经元和星形胶质细胞，构建起复杂的神经网络。然而，它们的分化过程却受到众多复杂信号通路的调控，就像被一团迷雾笼罩，让人难以看清其中的奥秘。尤其是 NOTCH1–信号转导和转录激活因子 3（STAT3）轴在这一过程中的作用机制，一直是科学界亟待解开的谜题。此前，虽然已经知道一些信号通路参与星形胶质细胞的分化，但这些通路之间究竟是如何精准协作的，依旧无人知晓。NOTCH1 在细胞间通讯中发挥着关键作用，STAT3 对星形胶质细胞的发育至关重要，可它们在 HNPCs 分化过程中，特别是从增殖到分化的转变阶段，是如何相互影响、共同发挥作用的，还是个未解之谜。为了揭开这团迷雾，来自未知研究机构的研究人员踏上了探索之旅，他们聚焦于 NOTCH1-STAT3 信号轴在调控 HNPCs 向星形胶质细胞分化过程中的作用机制展开研究。最终，他们发现 NOTCH1 激活后会产生 NOTCH 胞内结构域（NICD），NICD 能直接与 STAT3 结合，增强其表达和磷酸化，进而促进 HNPCs 向星形胶质细胞分化。这一发现意义重大，为我们理解神经系统胚胎发育过程中星形胶质细胞分化的调控机制打开了新的窗口，有助于我们深入了解神经细胞命运决定的分子基础，为未来相关神经系统疾病的研究和治疗提供了重要的理论依据。该研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过蛋白质免疫印迹（Western blotting）、免疫荧光（Immunofluorescence）来分析细胞分化情况；利用 RNA 测序（RNA-seq）和逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测基因表达；借助免疫沉淀（Immunoprecipitation）探究 NOTCH1 和 STAT3 之间的相互作用；使用 NOTCH1 和 STAT3 各自的抑制剂 DAPT 和 Stattic，研究它们对细胞命运的影响。
增殖条件促进 HNPCs 向星形胶质细胞分化而非神经发生
哺乳动物神经系统中的神经祖细胞可分化为神经元和神经胶质细胞，其中包括星形胶质细胞。此前研究表明，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和表皮生长因子（EGF）能促进体外培养的神经干细胞增殖和多能性。在本研究中，研究人员用 bFGF 和 EGF 处理 HNPCs，探究增殖条件下细胞命运决定的机制和时间点。通过检测神经球形成、蛋白质免疫印迹和免疫荧光等实验，发现增殖条件会使 HNPCs 从神经发生转向星形胶质细胞分化，表现为胶质纤维酸性蛋白（GFAP，星形胶质细胞成熟的关键标志物）水平升高，β-III 微管蛋白（TUJ1，神经元标志物）水平降低。
NOTCH1 信号通过上调 DLL1 表达促进星形胶质细胞分化
研究人员进一步研究 NOTCH1 信号在 HNPCs 分化中的作用。通过 RNA 测序（RNA-seq）和基因本体分析发现，NOTCH1 信号通路相关基因在增殖条件下发生显著变化，其中 DLL1 表达上调。当抑制 NOTCH1 信号时，GFAP 表达降低，表明 NOTCH1 信号促进了 HNPCs 向星形胶质细胞的分化，且这种促进作用可能是通过上调 DLL1 表达实现的。
NOTCH1 通过 STAT3 调节增殖的 HNPCs 的星形胶质细胞命运
为了探究 NOTCH1 和 STAT3 之间的关系，研究人员分别使用 NOTCH1 抑制剂 DAPT 和 STAT3 抑制剂 Stattic 处理 HNPCs。结果显示，抑制 STAT3 或 NOTCH1 都会降低 GFAP 表达，并且敲低 NOTCH1 会减少 STAT3 的激活。这表明在增殖的 HNPCs 中，NOTCH1 通过 STAT3 调节星形胶质细胞的命运，二者存在密切的相互作用。
研究结论表明，NOTCH1-STAT3 信号轴在 HNPCs 向星形胶质细胞分化过程中起着关键的调控作用。NOTCH1 激活产生的 NICD 与 STAT3 结合，促进了 STAT3 的表达和磷酸化，进而推动 HNPCs 向星形胶质细胞分化。这一发现不仅揭示了神经分化的调控机制，还强调了 NOTCH1-STAT3 信号轴在 HNPCs 星形胶质细胞分化中的重要性，为深入理解大脑发育过程中神经细胞命运决定的分子机制提供了新的视角，对神经系统相关疾病的研究和治疗具有潜在的指导意义。在未来的研究中，可以进一步探索 NOTCH1-STAT3 信号轴与其他信号通路之间的相互作用，以及这种调控机制在神经系统疾病发生发展过程中的变化，为开发针对神经系统疾病的新疗法提供更多的理论基础。
