酸性条件下脱芳构化关键反应实现(±)-simonsol C的全合成及其在构建芳基季碳中心中的应用

本研究针对天然产物(±)-simonsol C复杂结构中芳基季碳中心构建的合成难题，创新性地采用酸性条件下的脱芳构化作为关键步骤，通过Zn/AcOH还原消除和自发氧杂-Michael加成反应高效构建6/5/6苯并呋喃骨架。该路线仅需8步反应，总收率达13%，是目前报道的最短合成路径，为含芳基季碳中心的天然产物合成提供了新策略。

　　

在天然产物化学领域，构建含芳基的季碳中心一直是有机合成的重大挑战。这类结构广泛存在于具有重要生物活性的天然产物中，如治疗阿尔茨海默病的加兰他敏(galanthamine)和镇痛药吗啡(morphine)。2013年从中国特有植物星茴香(Illicium)中分离得到的(±)-simonsol C，因其独特的6/5/6三环苯并呋喃结构和促进神经突触生长、抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的双重活性备受关注。然而，其分子中的芳基-烯丙基季碳中心使得化学合成异常困难，此前仅有的三例合成报道分别采用碱性脱芳构化或分子内Heck反应策略，存在步骤冗长(最多12步)或条件局限等问题。

针对这一合成难题，研究人员开发了基于酸性脱芳构化的创新策略。研究以来源丰富的天然联苯类化合物厚朴酚(magnolol)为起始原料，通过关键步骤的巧妙设计：首先利用α-碘苯醚前体的独特性质，使其既适用于碱性又适用于路易斯酸条件下的脱芳构化；随后采用锌/乙酸(Zn/AcOH)还原消除构建季碳中心，并自发发生氧杂-Michael加成形成苯并呋喃骨架。技术方法上主要涉及：1)选择性MOM保护；2)LDA介导的α-烷基化；3)铜催化羟基化；4)PIDA氧化脱芳构化；5)Zn/AcOH还原消除等关键转化。

【结果与讨论】

1. 逆合成分析：研究团队提出以厚朴酚(11)为起始物，通过连续烷基化获得中间体16，经脱芳构化构建三环骨架15，最后通过氧杂-Michael加成完成目标分子。这一设计巧妙利用起始原料自带的两个烯丙基，避免了复杂的烯丙基引入步骤。

2. 关键中间体的合成：通过精确控制MOMCl用量实现厚朴酚的单保护(17，89%收率)；系统筛选发现NaH能高效促进酚羟基的烷基化(18，95%)；LDA去质子化后与4-溴苄溴反应成功引入芳基(16，69%)；LAH还原得到关键醇中间体19(89%)。

3. 脱芳构化关键步骤：采用新型恶唑酰胺配体I实现铜催化溴代芳烃羟基化(20，85%)；优化发现PIDA在-30°C下氧化15分钟可高效实现脱芳构化(14，58%)，同时发现碘化反应能一锅法完成MOM脱保护(15，75%)。

4. 最终骨架构建：Zn/AcOH体系同时实现还原消除和氧杂-Michael加成，以70%收率获得目标产物，经核磁ROESY确证了C5与C7质子的顺式构型。整个路线仅8步，总收率13%，创下该分子合成效率新纪录。

【结论与意义】
该研究首次实现了酸性条件下脱芳构化策略在(±)-simonsol C全合成中的应用，突破了传统碱性条件的限制。其创新性体现在：1)开发了α-碘苯醚前体的双模式(酸/碱)脱芳构化策略，显著提高了合成灵活性；2)通过Zn/AcOH一锅法实现还原消除与环化，高效构建6/5/6三环骨架；3)以生物活性明确的天然产物为起点，避免了繁琐的烯丙基引入步骤。这项发表于《Beilstein Journal of Organic Chemistry》的工作不仅提供了目前最短的合成路线，更重要的是为含芳基季碳中心的天然产物(如加兰他敏、吗啡等)合成提供了普适性新策略，在药物化学和天然产物合成领域具有重要指导价值。