揭秘 Mecp2 与 Fmr1：痛觉神经元中的基因密码如何影响自闭症与慢性疼痛？

为探究 Mecp2 或 Fmr1 在初级伤害感受神经元中的作用，研究人员构建相关基因敲除小鼠，进行行为测试等研究。结果显示，敲除小鼠出现自闭症样行为且慢性炎性疼痛受损。该研究揭示了基因与疾病的关联，意义重大。

　　在神秘的神经科学领域，自闭症谱系障碍（ASD）一直是个棘手的谜题。它是一种复杂的神经发育障碍，患者常常表现出社交互动障碍、重复刻板行为，还可能伴有认知缺陷。而且，在对疼痛的感知上，ASD 患者也表现得十分奇特，有的对疼痛刺激反应迟钝，有的却又反应过度。这种差异背后的原因，一直让科研人员困惑不已。

随着研究的深入，越来越多与 ASD 相关的风险基因被发现，比如 Mecp2 和 Fmr1。Mecp2 基因编码的甲基 - CpG 结合蛋白 2（MeCP2），就像是神经元正常运作的 “小管家”，它的正常表达对神经元功能至关重要。而 Fmr1 基因编码的脆性 X 智力低下蛋白（FMRP），则与脆性 X 综合征密切相关。虽然之前的研究已经揭示了这些基因在一些行为表型中的作用，但它们在初级伤害感受神经元中对 ASD 和炎性疼痛的具体功能，依旧是个未知数。

为了揭开这个谜团，南通大学的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项极具意义的研究，旨在明确 Mecp2 或 Fmr1 在初级伤害感受神经元中的作用，以及这些基因的变化如何影响 ASD 和疼痛感知。

研究人员通过精心设计实验，构建了条件性基因敲除小鼠，让 Mecp2 或 Fmr1 基因在背根神经节（DRG）和三叉神经节的伤害感受神经元中 “失效”。随后，他们运用一系列行为测试，观察这些小鼠在正常和炎性疼痛状态下与 ASD 相关及疼痛相关的行为变化。同时，利用免疫荧光技术，深入研究神经炎症和降钙素基因相关肽（CGRP）的表达情况。

研究结果令人眼前一亮。SNS^cre/Mecp2^f/y小鼠出现了社交互动减少的自闭症样行为，而 SNS^cre/Fmr1^f/y小鼠则表现出更多的重复行为。在疼痛测试中，虽然这些基因敲除小鼠在基线疼痛和福尔马林诱发的急性、亚急性疼痛感觉上表现正常，但在完全弗氏佐剂（CFA）诱发的持续性炎性疼痛方面，却出现了明显的受损，尤其是热痛觉过敏减轻。进一步研究发现，CFA 注射后，SNS^cre/Mecp2^f/y和 SNS^cre/Fmr1^f/y小鼠的神经炎症和神经 CGRP 表达都有所降低。

这项研究成果意义非凡。它表明初级伤害感受神经元中 Mecp2 或 Fmr1 的缺失，在 ASD 的发病机制中起着重要作用。而且，这些基因在初级伤害感受器中的表达，对于维持慢性炎性疼痛至关重要，它们可能通过减少外周和中枢神经系统的神经炎症和 CGRP 表达来发挥作用。这一发现为深入理解 ASD 和慢性炎性疼痛的发病机制提供了新的视角，也为未来开发相关治疗方法提供了潜在的靶点，就像在黑暗中为科研人员点亮了一盏明灯，指引着他们进一步探索神经科学的未知领域。

主要技术方法

研究人员首先构建基因敲除小鼠模型，将 Mecp2-flox 或 Fmr1-flox 小鼠与 SNS-Cre 小鼠杂交，得到 SNS^cre/Mecp2^f/y和 SNS^cre/Fmr1^f/y小鼠。接着，采用行为学测试评估小鼠在正常和炎性疼痛状态下的行为，如社交行为、重复行为、疼痛相关行为等。最后，运用免疫荧光技术检测神经炎症和 CGRP 表达情况 。

研究结果

1. 自闭症样行为：SNS^cre/Mecp2^f/y小鼠出现社交互动减少的现象，SNS^cre/Fmr1^f/y小鼠则表现出更多重复行为，说明 Mecp2 或 Fmr1 基因缺失会导致小鼠出现自闭症样行为。
2. 疼痛相关行为：基因敲除小鼠在基线疼痛和福尔马林诱发的急性、亚急性疼痛感觉上表现正常，但 CFA 诱发的持续性炎性疼痛受损，热痛觉过敏减轻，表明 Mecp2 或 Fmr1 基因在维持慢性炎性疼痛中发挥作用。
3. 神经炎症和 CGRP 表达：免疫荧光检测发现，CFA 注射后，SNS^cre/Mecp2^f/y和 SNS^cre/Fmr1^f/y小鼠的神经炎症和神经 CGRP 表达降低，这可能是慢性炎性疼痛受损的原因之一。

研究结论与讨论

本研究表明，初级伤害感受神经元中 Mecp2 或 Fmr1 基因的缺失，与 ASD 的发病机制密切相关，同时也影响慢性炎性疼痛的维持。这一发现揭示了基因、神经元和疾病之间的紧密联系，为深入理解 ASD 和慢性炎性疼痛的发病机制提供了重要依据，有助于推动相关领域的临床研究和治疗方法的开发。