编辑推荐：
酒精使用障碍（AUD）中酒精滥用与免疫功能关系存争议，UNCW 研究人员以成年雌性小鼠为对象，用黑暗环境饮酒（DID）范式研究乙醇（EtOH）与炎症的双向关联。结果显示长期 EtOH 摄入减弱对脂多糖（LPS）的免疫反应，为理解女性酗酒免疫调节提供依据。
在健康医学领域，酒精使用障碍（AUD）一直是个棘手的问题。它就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，不仅会引发各种不良的神经和认知行为后果，还和免疫系统有着千丝万缕的联系。长期以来，人们都知道慢性酒精滥用会影响免疫系统，但具体是怎样的影响，却充满了不确定性。
一方面，大量研究表明，酒精滥用会导致免疫防御系统出现漏洞，让身体更容易受到各种病菌的侵袭。例如，过度饮酒的人更容易患上 HIV/AIDS、丙型肝炎、肺结核以及新冠等传染病。而且，从临床和临床前研究来看，酒精会改变免疫分子的水平，像炎症细胞因子、趋化因子和损伤相关分子模式（DAMPs）等。无论是患有肝脏疾病的酗酒者，还是没有肝脏疾病的酗酒者，他们血液中促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和白细胞介素 - 6（IL-6）的水平都明显升高。在大脑中，过度饮酒者死后大脑中的单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP-1）、Toll 样受体（TLR）-2、-3、-4、高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）以及白细胞介素 - 1β（IL-1β）等的水平也显著高于正常人。
另一方面，关于酒精与免疫系统之间的双向关系，还有很多未解之谜。虽然有研究发现，青少年间歇性乙醇（AIE）暴露会对免疫系统产生长期影响，成年雄性小鼠在预先接触乙醇后，对二次免疫挑战的炎症反应会增强，但对于成年雌性小鼠，情况是否相同却不清楚。而且，之前的研究大多是针对雄性小鼠，对于雌性小鼠自愿饮酒与免疫反应之间的关系，几乎是一片空白。
在这样的背景下，美国北卡罗来纳大学威尔明顿分校（UNCW）的研究人员决定开展一项研究，来揭开这些谜团。他们想知道，成年雌性小鼠在预先接触脂多糖（LPS）后，是否会增加自愿乙醇摄入量？之前的乙醇暴露又会如何影响免疫刺激后肝脏和大脑中促炎细胞因子的表达？
研究人员选用了 68 只成年雌性 C57BL/6J 小鼠，分为两个实验进行研究。在实验中，研究人员运用了黑暗环境饮酒（DID）范式，让小鼠自由选择是否饮用乙醇。同时，他们通过测量小鼠的体重变化，以及检测肝脏和大脑中细胞因子的水平，来分析实验结果。
实验 1 主要关注小鼠的体重变化。研究人员给小鼠注射 LPS 或生理盐水，然后在注射当天及之后的三天测量小鼠体重。结果发现，注射 LPS 的小鼠在 24 小时后体重下降明显比注射生理盐水的小鼠多，不过在随后的几天（48 - 96 小时），注射 LPS 的小鼠体重又开始增加。
实验 2 则重点研究长期自愿摄入乙醇对小鼠免疫反应的影响。小鼠先接受 LPS 或生理盐水注射，一周后开始为期 12 天的 DID 范式实验，让它们自由选择饮用乙醇或水。结果显示，之前的免疫挑战并没有改变小鼠在 DID 模型中的自愿暴饮行为。但是，长期摄入乙醇却削弱了小鼠对 LPS 暴露的中枢和外周免疫反应。与饮水的雌性小鼠相比，摄入乙醇的雌性小鼠在接受 LPS 刺激 4 小时后，大脑中 IL-1β 水平显著降低（p = 0.005），肝脏中 IL-1β 和 TNF-α 水平也明显降低（p < 0.05）。而且，12 天的 DID 实验并没有使小鼠体内的炎症细胞因子出现基础水平的增加。
这项研究有着重要的意义。首先，它首次在成年雌性小鼠中研究了乙醇与炎症之间的双向关系，填补了这一领域的空白。其次，研究结果表明长期自愿暴露于乙醇会减弱成年雌性小鼠对二次免疫挑战的促炎先天免疫反应，这为理解女性酗酒者的免疫调节机制提供了新的视角。这对于进一步研究酒精使用障碍的病理生理学，以及开发针对性的治疗方法都有着重要的参考价值。该研究成果发表在《Behavioural Brain Research》杂志上。
研究人员在开展研究时，主要用到了以下关键技术方法：
- 动物实验模型构建：选用成年雌性 C57BL/6J 小鼠，构建黑暗环境饮酒（DID）范式，让小鼠自由选择乙醇或水，模拟自愿饮酒行为。
- 免疫刺激与处理：给小鼠注射脂多糖（LPS）或生理盐水，以引发免疫反应或作为对照。
- 指标检测：测量小鼠体重变化；采用相关检测技术测定肝脏和大脑中细胞因子（如 IL-1β、TNF-α）的水平。
研究结果总结如下：
- 体重变化：注射 LPS 的小鼠 24 小时后体重下降明显，随后几天体重增加，体现了 LPS 对小鼠体重的影响规律。
- 乙醇摄入与免疫挑战关系：先接受 LPS 或生理盐水注射，一周后的 DID 范式实验中，之前的免疫挑战不影响小鼠自愿暴饮行为，说明二者之间不存在简单的因果关联。
- 乙醇对免疫反应的影响：长期摄入乙醇的雌性小鼠在接受 LPS 刺激后，大脑和肝脏中的 IL-1β、TNF-α 等促炎细胞因子水平降低，表明长期乙醇摄入会削弱中枢和外周免疫反应。
- DID 对炎症细胞因子基础水平的影响：12 天的 DID 实验未使小鼠炎症细胞因子基础水平增加，说明短期的 DID 范式不会自发引起炎症细胞因子的基础上升。
研究结论表明，长期自愿摄入乙醇会减弱成年雌性小鼠对二次免疫挑战的促炎先天免疫反应。这一结论意义重大，它为研究酒精使用障碍中免疫功能的变化提供了重要依据，尤其是针对女性这一特定群体。这不仅有助于我们更深入地理解酒精与免疫系统之间的复杂关系，还为未来开发治疗酒精使用障碍的新方法指明了方向，为解决这一全球性的健康问题带来了新的希望。
