羟氯喹通过抑制TRPV1自噬性降解缓解母体分离诱导的精神分裂症样行为

本研究针对早期生命压力（ELS）诱发精神分裂症的机制，探索了母体分离（MS）模型中自噬异常导致TRPV1通道蛋白降解的关键病理过程。研究人员通过动物实验和HT22细胞模型证实，羟氯喹（HCQ）通过抑制自噬可阻止TRPV1降解，从而改善MS诱导的神经行为异常。该发现为精神分裂症的早期干预提供了新靶点，揭示了自噬-TRPV1轴在神经精神疾病中的调控价值。

　　

研究背景与意义
精神分裂症作为一种重性精神疾病，其发病机制与早期生命压力（ELS）密切相关。母体分离（MS）作为经典的ELS动物模型，能模拟人类精神分裂症的核心症状，包括认知障碍和感觉门控缺陷。近年研究发现，瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道蛋白在精神分裂症患者和MS模型中均呈现显著下调，而自噬过程异常可能通过过度降解TRPV1加剧神经损伤。羟氯喹（HCQ）作为临床常用的自噬抑制剂，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中已显示神经保护作用，但其在精神分裂症中的机制尚未阐明。

武汉大学人民医院的研究团队在《Behavioural Brain Research》发表的研究，首次揭示了HCQ通过调控自噬-TRPV1轴改善MS诱导的精神分裂症样行为的分子机制。研究采用Wistar大鼠MS模型和HT22海马神经元细胞系，通过Western blot、免疫荧光、行为学测试等技术，系统评估了HCQ对TRPV1稳定性和神经功能的保护作用。

关键技术方法
实验选用出生后9天（PND9）的Wistar大鼠建立MS模型，HCQ（2 mg/kg）在分离前给药。通过检测PND10和成年期大鼠海马与前额叶皮层的LC3II、P62等自噬标志物和TRPV1表达，结合旷场实验、社交互动等行为学评估。体外实验采用HT22细胞，通过皮质醇诱导自噬并检测TRPV1降解动态。

研究结果

1. MS幼鼠海马和前额叶皮层的自噬激活与TRPV1减少
   Western blot显示PND10的MS组LC3II（自噬体标志物）表达显著升高（t=11.65, p=0.0003），P62（自噬底物）积累（t=3.150），同时TRPV1蛋白水平下降，提示自噬过度激活导致TRPV1降解。

2. 成年MS大鼠的自噬功能障碍与神经元凋亡
   成年MS组出现自噬流阻滞（LC3II/P62比值异常）和凋亡相关蛋白caspase-3激活，伴随社交回避和认知缺陷等精神分裂症样行为。

3. HCQ的神经保护作用
   早期HCQ干预可逆转自噬异常，使TRPV1表达恢复至对照组水平（p<0.01），并显著改善成年期的行为学异常。HT22细胞实验证实皮质醇通过自噬途径降解TRPV1，而HCQ预处理能阻断这一过程。

结论与讨论
该研究首次阐明MS通过"自噬-TRPV1"通路诱发精神分裂症样行为的级联机制：早期MS引发自噬过度激活→TRPV1异常降解→成年期自噬功能障碍→神经元凋亡→行为学异常。HCQ通过维持溶酶体pH抑制自噬，从而保护TRPV1稳定性，这种干预在神经发育关键窗口期（PND9）效果尤为显著。

研究创新性地提出：TRPV1不仅是精神分裂症的生物标志物，更是可干预的分子靶点；而HCQ作为FDA已批准的老药，其神经保护作用的再发现为精神分裂症的早期预防提供了临床转化可能。未来研究需进一步验证HCQ在TRPV1突变模型中的特异性，并探索其与其他精神疾病相关通路（如内源性大麻素系统）的交互作用。