揭秘神经病理性疼痛：海马小胶质细胞激活如何引发认知障碍与异常性疼痛

临床发现慢性疼痛（如神经病理性疼痛）常伴认知障碍，但机制不明。研究人员以部分坐骨神经结扎（PSNL）雄性小鼠为对象，探究脑小胶质细胞作用。结果显示海马小胶质细胞激活与认知障碍、异常性疼痛相关。这为治疗相关共病提供新思路。

　　在生活中，慢性疼痛是很多人都经历过的困扰，而更让人意想不到的是，它还可能悄悄影响着人们的认知功能。临床上发现，神经病理性疼痛患者常常出现认知障碍，比如记忆力下降、注意力不集中等，但这背后的原因却一直是个谜。神经炎症在神经病理性疼痛和认知障碍的发展中都起着关键作用，之前有研究表明，小胶质细胞抑制剂米诺环素能改善部分坐骨神经结扎（PSNL）小鼠的异常性疼痛和认知障碍。为了进一步揭开这个谜团，来自日本广岛大学的研究人员开展了一项深入研究。他们的研究成果发表在《Behavioural Brain Research》上，这一研究对于理解神经病理性疼痛和认知障碍的关系有着重要意义，有望为相关疾病的治疗提供新的方向。

研究人员为了开展这项研究，主要运用了以下几种关键技术方法：首先是建立 PSNL 小鼠模型，模拟神经病理性疼痛；其次，采用行为学测试，包括通过 von Frey 细丝测定后爪对机械刺激的撤爪阈值评估异常性疼痛，利用新颖物体识别测试（NORT）检测小鼠认知功能；还进行了免疫组化实验，用小胶质细胞标记物离子化钙结合衔接分子 1（Iba1）、跨膜蛋白 119（TMEM119）和嘌呤能受体 P2Y₁₂（P2RY₁₂）来检测小胶质细胞的激活状态；此外，运用高尔基染色（Golgi-Cox staining）观察海马神经元的形态变化；通过向海马体或杏仁核局部微注射氯膦酸脂质体，抑制特定脑区的小胶质细胞功能 。

下面来看具体的研究结果：

• 小胶质细胞在不同脑区的激活情况：研究人员对 PSNL 小鼠不同脑区进行免疫组化分析。结果发现，在 PSNL 手术后 2 周，海马体和杏仁核中 Iba1 和 P2RY₁₂的免疫反应性增强，而在嗅周皮层则没有这种变化，且海马体、杏仁核和嗅周皮层中 TMEM119 的免疫反应性在假手术组和 PSNL 组之间均无差异。这表明在 PSNL 小鼠中，海马体和杏仁核的小胶质细胞发生了激活，而嗅周皮层的小胶质细胞未受影响。
• 抑制小胶质细胞对异常性疼痛和认知障碍的影响：为了探究小胶质细胞与神经病理性疼痛的关系，研究人员向 PSNL 小鼠的海马体或杏仁核注射氯膦酸脂质体以清除小胶质细胞。结果显示，向海马体注射氯膦酸脂质体后，PSNL 小鼠的机械撤爪阈值显著升高，在新颖物体识别测试中的辨别指数也显著增加，表明认知功能得到改善；而向杏仁核注射氯膦酸脂质体，虽然能降低 Iba1 免疫反应性和小胶质细胞密度，但对机械撤爪阈值和辨别指数没有影响。这说明抑制海马体的小胶质细胞可以改善 PSNL 小鼠的异常性疼痛和认知障碍，而抑制杏仁核的小胶质细胞则没有这种效果。
• 抑制海马体小胶质细胞对海马神经元形态的影响：研究人员还观察了抑制海马体小胶质细胞对海马神经元形态的影响。通过高尔基染色定量分析发现，PSNL 小鼠接受氯膦酸脂质体处理后，海马 CA1 区神经元的树突长度显著增加，树突交叉数也有所增加，但树突棘密度与对照组相比没有差异。这表明抑制海马体小胶质细胞可以改善 PSNL 小鼠海马神经元的形态。

在研究结论和讨论部分，此次研究表明，PSNL 小鼠术后 2 周出现的认知障碍和异常性疼痛，很可能是由海马小胶质细胞激活增加所介导的。抑制小胶质细胞的激活能够防止 PSNL 诱导的海马树突长度和交叉数目的减少，说明海马小胶质细胞通过神经元可塑性变化与认知障碍和异常性疼痛相关。这一发现进一步提示，减轻神经炎症可能是治疗慢性神经病理性疼痛伴随认知障碍的一种新方法。不过，该研究也存在一定局限性，研究仅使用了雄性小鼠，而性别差异在疼痛敏感性及潜在机制方面是有差异的，这限制了研究结果的普遍性，未来研究需要纳入雌性啮齿动物进行更全面的探索。总体而言，这项研究为深入理解神经病理性疼痛与认知障碍的关系提供了重要依据，为后续相关疾病的治疗研究开辟了新的方向，具有重要的理论和临床意义。