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本文聚焦心力衰竭（HF）中运动加压反射（EPR）。EPR 通过 Ⅲ/Ⅳ 类肌传入神经调节自主神经系统，维持心血管稳态。HF 时，EPR 功能异常，导致交感神经过度兴奋，影响血流和心脏功能。文章从多个方面阐述其影响，为 HF 治疗提供方向。
1. 引言
运动时，人体会启动一系列神经循环控制机制，与局部血管舒张协同作用，满足运动肌肉增加的代谢需求，同时保证重要器官的充足灌注。这些机制包括神经 “前馈” 和 “反馈” 机制，它们为延髓核提供输入信息，协调自主神经系统的副交感和交感分支的调节。“前馈” 机制主要指 “中枢指令”，“反馈” 机制则包含动脉和心肺压力反射、动脉化学反射以及运动加压反射（EPR）。
在健康状态下，这些机制相互平衡，维持心血管稳态。然而，心力衰竭（HF）患者的这种平衡被打破，表现为交感神经驱动过度，损害心脏、肾脏和血管功能，限制肌肉血流，进而影响神经肌肉的抗疲劳能力，导致运动不耐受。其中，EPR 功能异常在 HF 患者的这些损害中起着重要作用。
HF 患者根据左心室射血分数可分为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，左心室射血分数≤40%）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，左心室射血分数 55 - 70%）。尽管这两种类型的 HF 在病理生理、治疗和预后方面存在差异，但都存在 EPR 功能异常。本文将重点介绍 EPR 在健康状态下的运作机制，以及 HF 对其功能和各个组成部分完整性的影响。
2. Ⅲ/Ⅳ 类肌传入神经
EPR 的传入臂由 Ⅲ 类和 Ⅳ 类肌传入神经组成。Ⅲ 类肌传入神经是薄髓鞘神经元，末梢有机械门控通道（如 Piezo），对机械变形敏感。Ⅳ 类肌传入神经是无髓鞘神经元，其通道（如 ASICs）和受体（如缓激肽和嘌呤能受体）可被肌肉间质中收缩诱导的代谢物浓度变化激活，乳酸、ATP、氢离子、钾离子、缓激肽等代谢物可能在激活中起关键作用。
近期还发现了两类代谢敏感神经元，一类在常规有氧运动时被激活，另一类是仅在缺血性肌肉收缩时被有害代谢物浓度激活的 “代谢伤害感受器”。此外，Ⅲ 类和 Ⅳ 类肌传入神经的功能区分并非绝对，部分纤维是多模态的，能感知机械和代谢刺激，且一些机械敏感肌传入神经的敏感性会受肌肉代谢环境影响。
3. EPR 在健康状态下的功能
EPR 通过激活 Ⅲ/Ⅳ 类肌传入神经，刺激脑干神经回路，反射性地改变自主神经系统活动，调整心输出量和血管张力，以优化灌注压和血流量，满足运动骨骼肌的代谢需求。具体过程为，运动诱导的肌肉内机械和代谢刺激激活 Ⅲ/Ⅳ 类肌传入神经，这些神经元在脊髓背角突触后投射到延髓，与孤束核（NTS）、室旁核（PVN）和延髓腹外侧（CVLM）的神经元相连，这些脑结构共同调节自主神经系统。
虽然单独激活 EPR 会促进副交感神经抑制和交感神经输出，增加心输出量和外周血管收缩，但自主神经系统对运动的最终调节是多种神经循环控制机制相互作用的综合结果。EPR 的血流动力学效应最终取决于终末器官（如心脏、血管）对交感神经刺激的反应。
关于 EPR 的主要目的存在争议。动物研究表明，EPR 可能主要是一种增加血流的机制，旨在限制肌肉氧供需不匹配。而人体研究发现，EPR 的主要作用可能取决于运动时参与的肌肉质量。在小肌肉量运动时，EPR 主要是增加血流；在大肌肉量运动（如骑行）时，EPR 可能主要是升高血压，且对运动骨骼肌的血流无影响。
4. 心力衰竭对 EPR 功能的影响
在 HF 患者中，交感神经兴奋、抑制和舒张机制之间的平衡被打破。在 HFrEF 动物模型中，EPR 功能障碍导致过度的交感神经介导的血管收缩，限制肢体血流，损害心室收缩功能。人体研究也证实，在 HFrEF 患者中，EPR 虽然有助于运动时的中心血流动力学反应，但也会加剧交感神经血管收缩，损害肢体血流，导致运动不耐受。在不同运动形式下，EPR 对心输出量和肢体血流的影响也有所不同。
HF 对 EPR 相关组成部分的完整性产生影响，包括 Ⅲ/Ⅳ 类肌传入神经的敏感性和激活、脊髓中传入信号的传递以及延髓中感觉反馈的处理。此外，HF 还会影响运动诱导的 Ⅲ/Ⅳ 类肌传入神经的肌肉内刺激增加，以及终末器官对交感神经刺激的反应性。
5. 心力衰竭对 EPR 敏感性和激活的影响
HF 会显著改变骨骼肌的形态，包括肌肉萎缩、纤维类型分布改变（从慢肌纤维向快肌纤维转变）以及肌肉氧化能力受损。这些变化导致运动时更快地激活快肌纤维，更多地依赖无氧能量来源，从而使肌肉内代谢扰动比健康人更大。
理论上，更大的代谢扰动会增强 EPR，但实际情况较为复杂。动物和人体研究中关于 HF 对代谢反射功能影响的结果并不一致，有些研究表明心血管对代谢敏感的 Ⅳ 类肌传入神经激活的反应不变或减弱，有些则发现代谢反射功能增强或正常。可能的原因是代谢敏感的 Ⅳ 类肌传入神经敏感性降低，这在大鼠研究中得到了一定支持。
尽管代谢反射可能减弱，但 HF 患者的 EPR 仍被夸大，这主要归因于 EPR 的机械反射成分过度活跃。动物研究发现，HFrEF 大鼠的 Ⅲ 类肌传入神经对机械刺激的反应比对照组更强烈，可能的机制包括对 Ⅳ 类肌传入神经敏感性降低的代偿、受体功能和表达的改变，以及肌肉间质代谢物水平升高对 Ⅲ 类肌传入神经的致敏作用。但目前仍不清楚 EPR 的异常主要是由机械反射、代谢反射还是两者共同决定的，需要更多的人体研究来明确。
6. 心力衰竭对 Ⅲ/Ⅳ 类肌传入神经反馈脊髓传输的影响
在脊髓背角，Ⅲ/Ⅳ 类肌传入神经信号的突触传递涉及多种神经递质和受体，兴奋性氨基酸起着主要作用。在 HFrEF 大鼠中，电刺激诱导的小腿三头肌收缩会导致脊髓背角释放更多的谷氨酸，且背角神经元对给定数量的谷氨酸更敏感，这表明脊髓是 Ⅲ/Ⅳ 类肌传入神经信号放大的潜在位点，可能导致 HFrEF 患者 EPR 夸大。目前尚无 HFpEF 对这些肌肉传入神经反馈脊髓传输影响的数据，此外，一氧化氮（NO）和血管紧张素等也参与调节传入信号传输，但 HF 对这些通路的影响尚不清楚。
7. 心力衰竭对 Ⅲ/Ⅳ 类肌传入神经反馈中枢整合的影响
来自中枢指令、动脉压力感受器、动脉化学感受器和 Ⅲ/Ⅳ 类肌传入神经的神经信号在脑干的 NTS、CVLM 和 PVN 中整合，这一过程涉及多种神经递质，包括具有交感抑制作用的 NO 和 γ- 氨基丁酸（GABA），以及具有交感兴奋作用的谷氨酸和血管紧张素 II。HF 会改变这些神经递质的平衡。
HF 可能会降低 NTS 和 PVN 中 NO 的浓度，使神经元更容易受到传入刺激的影响，从而增加交感神经输出和升压反应。在动物模型中，将神经元 NO 基因转移到 PVN 可减少静息交感神经流出，运动训练也可使 HFrEF 大鼠 PVN 中的 NO 可用性恢复正常，并降低肾交感神经活动。虽然高血压大鼠的研究间接支持了 NO 在 EPR 异常中的作用，但人体实验证据不足且不确定。
GABA 也参与调节 EPR，在 HFrEF 动物模型中，PVN 中的 GABA 受体对 GABA 能刺激的敏感性降低，导致缓冲交感兴奋信号的能力下降。目前尚无 HFpEF 相关数据。此外，血管紧张素 II、氧化应激和炎症过程等也可能参与改变传入信号的中枢整合，但缺乏直接证据。
8. 心力衰竭对终末器官对交感神经刺激反应性的影响
HF 患者交感神经活动增强，长期可导致肾上腺素能受体密度、表达和敏感性降低。虽然 β- 肾上腺素能受体在 HF 中的变化已被广泛接受，但 α- 肾上腺素能受体的情况较为复杂。
动物研究中，关于 α- 肾上腺素能受体对血管控制的结果不一致，不同血管床的 α- 受体反应性变化不同。人体研究也存在争议，部分研究表明 HFrEF 患者 α1- 肾上腺素能反应性降低，交感神经抑制过度限制了骨骼肌血流，且运动诱导的交感神经抑制 “溶解” 幅度减小；而另一些研究则发现 α- 肾上腺素能反应性正常，且运动训练可改善交感神经溶解能力。这些差异可能与研究方法、药物剂量、血管区域和参与者特征等因素有关。
在 HFpEF 患者中，交感神经对肌肉交感神经活动的转导较低，α- 肾上腺素能反应性和交感神经溶解能力也受损，这与使用拟交感神经药物和下体负压反射增加交感神经活动的研究结果一致。
9. 总结和结论
HFrEF 和可能的 HFpEF 患者中，EPR 功能被夸大。HF 相关的任何影响 EPR 的组成部分或控制位点的改变都可能导致 EPR 功能异常，其异常程度可能取决于失调位点的数量。通过药物或物理康复干预使这些组成部分或位点的功能恢复正常，可能改善 EPR 功能，减轻 HF 相关症状。目前关于 HFpEF 的数据相对较少，需要更多研究来更好地区分两种 HF 表型。
