综述：动质体疾病：药物作用与耐药机制解析及新药发现

这篇综述系统阐述了动质体寄生虫（如锥虫Trypanosoma和利什曼原虫Leishmania）的药物治疗现状与挑战，重点解析了药物转运体（如P2/TbAT1、AQP2）、代谢靶点（如HK、TR、CYP51）和休眠细胞（persister）在耐药性中的作用，为开发针对NTDs（被忽视热带病）的新型疗法提供了分子机制层面的见解。

　　

动质体疾病是由锥虫和利什曼原虫等寄生虫引起的一类被忽视热带病，每年造成全球数百万人残疾和巨大农业损失。当前治疗面临耐药性、毒性和药物可及性三大挑战，深入理解药物作用机制对开发新疗法至关重要。

化疗药物现状
治疗恰加斯病的苯硝唑和硝呋莫司存在严重神经毒性，非洲锥虫病的喷他脒、苏拉明和美拉胂醇等药物因耐药性疗效下降。兽医锥虫病的二脒那秦和异甲脒使用50余年已出现交叉耐药。利什曼病的五价锑剂、两性霉素B和米替福新则因毒性大和疗程长导致患者依从性差。

药物转运的关键角色
动质体寄生虫依赖特定转运系统获取宿主营养物质，这些系统也成为药物进入细胞的通道。嘌呤转运体P2/TbAT1介导喷他脒和二脒那秦的摄取，其功能丧失导致耐药。氨基酸转运体AAT6负责依氟鸟氨酸的跨膜运输，而AQP2水甘油通道的缺失则引起美拉胂醇耐药。ABC转运体过表达会泵出药物，PGPA和PGPE蛋白介导锑剂耐药。

代谢靶点突破
糖酵解途径的己糖激酶(HK)因其独特的C端结构域成为理想靶点，埃布硒啉等抑制剂已显示活性。线粒体替代氧化酶(TAO)与甘油激酶(TGK)的双重抑制策略可有效杀灭锥虫。嘌呤补救途径的核苷水解酶(NH)和嘌呤磷酸核糖转移酶(PPRT)因宿主缺乏同源蛋白而具选择性。多胺通路中，鸟氨酸脱羧酶(ODC)抑制剂DFMO已用于临床，而腺苷甲硫氨酸脱羧酶(AdoMetDC)抑制剂MDL 73811因血脑屏障穿透性差受限。固醇生物合成的角鲨烯合酶和法尼基焦磷酸合酶(FPPS)的RNA干扰可抑制寄生虫生长。

耐药机制新认知
耐药性不仅源于基因突变，休眠细胞(persister)群体通过代谢静止逃逸药物作用。在恰加斯病中，非复制型无鞭毛体可存活30天药物治疗；利什曼病复发与组织中的休眠阿马斯蒂格特相关；非洲锥虫的脂肪组织型(ATF)表现出异质性生长和药物耐受。这些休眠细胞蛋白合成减少，但保持分化能力，成为治疗失败的潜在原因。

未来治疗策略
克服耐药需多管齐下：开发纳米载体绕过转运体限制、设计双靶点抑制剂（如DHFR/PTR1双重抑制剂）、针对休眠细胞代谢特点开发激活-杀灭组合疗法。延长给药周期（如苯硝唑间歇高剂量30周方案）和基于AI的新药筛选将推动下一代抗动质体药物诞生。