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本文聚焦鸢尾素（Irisin），探讨其在缺氧相关疾病尤其是癌症中的作用。鸢尾素由骨骼肌分泌，可调节缺氧诱导通路，影响肿瘤生长、转移等过程。研究显示它能增强癌症治疗效果，但其临床应用仍需深入研究，对其探索有望带来癌症治疗新策略。
1. 引言
癌症是美国第二大死因，在 85 岁以下人群中是首要死因。2024 年预计有大量新发病例和死亡病例。肌肉组织对癌症有显著抵抗力，常见肌肉肿瘤有横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤等。
鸢尾素是运动时骨骼肌和心脏释放的肌细胞因子，源自 I 型膜蛋白 FNDC5，能将白色脂肪转化为棕色、调节骨代谢等，且在不同癌症中对肿瘤细胞增殖和凋亡影响不同。
缺氧是指细胞获得氧气不足的状态，在高海拔、运动、心血管疾病和癌症等情况中均会出现。在实体肿瘤中，缺氧常见且导致预后不良和治疗效果差，会影响癌症的多个关键特征，如血管生成、代谢重编程等。
癌症研究的进展突出了肿瘤微环境尤其是缺氧在癌症进展和治疗抵抗中的作用。运动诱导的肌细胞因子（如鸢尾素）可能对抗这些缺氧驱动的机制，研究鸢尾素与缺氧的相互作用，有助于开发基于运动的癌症治疗新策略。
2. 鸢尾素
2.1 鸢尾素的生理作用
鸢尾素由 FNDC5 分泌，经 PGC1-α 作用产生，是一种糖基化蛋白，与整合素受体结合，影响细胞信号通路。它在多种组织和体液中广泛表达。
鸢尾素在生理状态下具有多种功能：
- 调节脂肪代谢：有氧运动和寒冷刺激会使鸢尾素水平升高，促进白色脂肪 “褐变”，增加产热基因（如 UCP1、Prdm16 等）表达，通过激活 p38 MAPK 和 ERK 信号通路实现。
- 调节糖代谢：运动促使骨骼肌分泌鸢尾素，增强葡萄糖摄取，提高胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，还能刺激肝脏糖原合成。在糖尿病小鼠模型中，鸢尾素改善了葡萄糖代谢和脂质调节。
- 促进神经功能：FNDC5 / 鸢尾素可增强记忆、学习和认知能力。在阿尔茨海默病模型中，其表达降低；在帕金森病中，鸢尾素能保护神经元，减少 α - 突触核蛋白（α - syn）诱导的神经变性。
- 维持骨骼健康：鸢尾素有助于预防和逆转小鼠的骨丢失和后肢肌肉萎缩，与骨密度相关，还能促进骨折愈合，通过促进成骨和血管生成实现。
- 调节炎症和氧化应激：鸢尾素可减少促炎细胞因子（如 TNF - α、IL - 6 和 IL - 1β），增加抗炎细胞因子（如 IL - 10），增强抗氧化防御，有助于维持系统稳态。
2.2 鸢尾素在癌症预防中的作用
定期运动可提高鸢尾素水平，影响癌症的发生和预防。鸢尾素通过影响多个信号通路和分子过程来抑制癌症进展。
- 临床前证据：在多种癌症中，鸢尾素展现出抑制肿瘤的作用。如在肺癌中，它调节 PI3K/AKT 通路，抑制 EMT 和癌细胞侵袭；在骨肉瘤中，抑制细胞迁移和转移；在胰腺癌中，激活 AMPK，抑制 mTOR 通路和 EMT；在卵巢癌中，抑制上皮细胞增殖、侵袭和迁移；在乳腺癌中，抑制细胞增殖和迁移，并增强阿霉素疗效。
- 临床证据：多项临床研究表明，癌症患者血清鸢尾素水平低于健康人，可作为癌症的预防因素和诊断、预后生物标志物。在乳腺癌、膀胱癌、肝癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等多种癌症中，鸢尾素水平与疾病状态相关。
3. 缺氧对癌症发展的影响
缺氧是指细胞获得氧气低于正常水平的状态，在实体肿瘤中常见，与不良预后和治疗效果降低相关，会影响癌症的多个关键方面，如血管生成、代谢变化等。
在正常氧条件下，HIF - α 亚基被修饰并降解；在缺氧条件下，HIF - α 亚基稳定并进入细胞核，与 HIF - 1β 形成复合物，结合到缺氧反应元件（HREs）上，激活相关基因转录。缺氧还能激活 NF - κB 通路。
缺氧通过激活 HIF - 1α 和 HIF - 2α 等信号通路，促进肿瘤进展。临床证据也表明，缺氧生物标志物（如 HIF - 1α 和 CAIX）与癌症预后不良、治疗抵抗和转移相关。
3.1 临床前证据
多项研究表明，缺氧诱导的 HIF - 1α 高表达可促进癌症转移，激活相关基因（如 MMP1、uPAR 等）。如在小鼠模型中，缺氧导致 DNA 过复制，增强肿瘤细胞转移能力；在不同肿瘤类型中，缺氧影响肿瘤细胞对药物的反应和转移能力；在黑色素瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌等癌症中，缺氧通过不同机制促进肿瘤进展和转移。
3.2 临床证据
在多种癌症的临床研究中，证实了缺氧与癌症进展的关系。如在胰腺癌中，HIF - 2α 促进 EMT；在结肠癌中，HIF - 1α 影响细胞增殖和肿瘤生长；在胃癌中，HIF - 1α 激活相关 lncRNA，影响肿瘤迁移和预后；在喉癌中，缺氧诱导 EMT，增加转移和降低生存率；在头颈部癌中，缺氧生物标志物可预测放疗抵抗；在肾癌中，抑制 HIF - 2α 可能是一种治疗方法；在非小细胞肺癌和星形细胞瘤中，缺氧相关基因或生物标志物与患者预后相关。
4. 鸢尾素改善缺氧
肌肉组织在缺氧时会发生适应性变化，鸢尾素可能在其中发挥作用。
- 在高海拔低氧环境中，人体鸢尾素水平下降。缺氧会降低鸢尾素及其前体 FNDC5 水平，而抑制 HIF - 1α 可逆转缺氧导致的肌管萎缩。鸢尾素还能预防慢性肾病中的骨骼肌萎缩。
- 在心血管方面，鸢尾素对缺氧的心肌细胞有保护作用。它可减轻缺氧心肌细胞的脂毒性诱导凋亡、改善线粒体功能、减轻缺血 - 再灌注损伤、抑制细胞死亡和铁死亡、保护线粒体功能。
- 在卵巢癌中，鸢尾素可下调 HIF - 1α、c - Myc 和 LDHA 基因表达。
- 在肥胖研究中，低氧训练可调节血清鸢尾素水平，激活相关信号通路。
- 在神经系统疾病中，鸢尾素对缺氧缺血性脑病和缺氧缺血性脑损伤有改善作用，能减轻脑损伤、降低炎症反应、保护神经元。在 1 型糖尿病患者中，运动时鸢尾素水平变化可能有助于改善血糖控制。
5. 结论
规律运动有益健康，可降低癌症风险，但其中的分子机制尚未完全明确。鸢尾素作为运动分泌的肌细胞因子，在缺氧相关疾病尤其是癌症中展现出潜在的治疗价值。它能调节癌症进展的关键通路，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移，增强传统治疗效果。然而，鸢尾素的临床应用仍处于起步阶段，未来需通过更多研究明确其分子机制，验证其治疗潜力，这将为癌症治疗带来新策略，推动个性化医学发展。
