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这篇综述深入探讨疟疾相关机制及治疗策略。疟疾由疟原虫（Plasmodium）引发，危害严重且传播广泛。文中详细剖析其发病机制、宿主免疫反应、氧化应激产生原因及影响，并介绍了如抗氧化剂等潜在治疗策略，为疟疾研究提供全面参考。
疟疾概述
疟疾是一种严重的血液疾病，由疟原虫（Plasmodium）引起，通过按蚊叮咬传播，全球半数以上人口受威胁。其中，恶性疟原虫（P. falciparum）引发的疟疾最为严重，间日疟原虫（P. vivax）也不容忽视。疟疾在发展中国家广泛流行，儿童、孕妇和免疫力低下者易感染，是重大公共卫生负担。
疟疾发病机制
感染疟疾时，按蚊叮咬将疟原虫的子孢子注入人体，子孢子经血液循环进入肝脏，在肝细胞内发育繁殖。随后，裂殖子从肝细胞释放，进入血液感染红细胞，开启血液阶段。红细胞破裂会释放疟原虫毒素和碎片，引发免疫反应，导致贫血、头痛等临床症状。疟原虫还会改变红细胞的形态、膜特性，引发多种病理状况，如贫血、脑型疟疾等。
免疫反应在疟疾感染中的作用
免疫系统在疟疾感染中发挥着复杂作用。感染后，先天免疫反应率先启动，随后是适应性免疫反应。宿主免疫细胞通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）和危险相关分子模式（DAMPs），激活信号通路，产生促炎细胞因子和趋化因子。在肝脏阶段，免疫系统靶向游离子孢子和感染的肝细胞；在血液阶段，主要通过抗体和 T 细胞对抗疟原虫。然而，免疫反应既能保护机体，也可能导致疾病进展，如过度的促炎反应会引发病理变化。
疟疾中的氧化应激
氧化应激是细胞内活性氧（ROS）产生和积累失衡的现象。在疟疾感染中，免疫系统激活吞噬细胞产生 ROS，同时，疟原虫自身代谢、血红蛋白降解、抗疟药物作用等也会引发氧化应激。氧化应激在疟疾中的作用存在争议，适量的 ROS 有助于清除疟原虫，但过量则会损伤宿主组织。
疟原虫诱导的氧化应激
在血液阶段，疟原虫降解血红蛋白获取营养，这一过程产生的活性氧化还原副产物会导致宿主细胞和疟原虫自身的氧化应激。血红蛋白降解产生的游离血红素是强自由基生成剂，会造成细胞和分子损伤，疟原虫和宿主都需要对血红素进行解毒。
血红素衍生的氧化应激
血红素中的 Fe2+通过 Fenton 和 Haber - Weiss 反应产生 ROS，引发氧化应激。宿主会尝试通过抗氧化酶解毒，但可能产生更多自由基。疟原虫将血红素转化为疟色素以解毒，但仍有部分血红素逃逸并产生不良影响，疟色素也会刺激炎症反应和 ROS 生成。
宿主诱导的氧化应激
黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤氧化酶（XO）可催化嘌呤氧化，生成 H2O2和 O2•?，加重疟疾感染时的氧化应激。在疟疾患者中，XO 水平升高，可能源于肝细胞裂解或缺氧。XO 产生的 ROS 会引发炎症反应、破坏细胞信号通路，但也能抑制疟原虫生长。
吞噬细胞呼吸爆发
吞噬细胞在吞噬疟原虫等病原体时，会激活 NADPH 氧化酶产生 ROS，以清除病原体。然而，这一过程也可能对宿主造成损害。例如，疟原虫子孢子在感染过程中，与吞噬细胞存在复杂的相互作用，不同研究对其结果存在争议。
中性粒细胞
中性粒细胞是人体抵御感染的重要防线，通过吞噬、产生 ROS、形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等方式清除疟原虫。研究表明，中性粒细胞可抑制疟原虫生长，但氧化应激和吞噬爆发在低水平或受限时，可能反而有利于疟原虫生长。
单核细胞
单核细胞在疟疾血液阶段发挥着双重作用，既能通过吞噬、产生细胞因子和呈递抗原保护宿主，也可能通过促进炎症和感染红细胞的隔离参与疟疾发病机制。不同亚型的单核细胞吞噬活性不同，过量的细胞因子产生会加重病情。
抗疟药物作为氧化应激的来源
抗疟药物的使用历史悠久，如奎宁、氯喹（CQ）等。抗疟药物通过诱导氧化应激或靶向疟原虫代谢途径发挥作用，但部分药物的作用机制仍有争议。一些药物如氯喹会加重宿主的氧化应激，而青蒿素（ACTs）及其衍生物虽能有效抗疟，但疟原虫对其产生了部分耐药性。
氧化应激与疟疾发病机制的发展
多项研究表明，疟疾感染时氧化应激水平升高，与疾病严重程度相关。氧化应激可能直接损伤宿主细胞和器官，或间接激活炎症反应。宿主的抗氧化防御系统在应对疟疾感染时往往不足，导致氧化失衡。氧化应激还与贫血、血小板减少症、脑型疟疾等并发症密切相关。
疟疾中的氧化应激及潜在缓解策略
恢复疟疾感染时的氧化稳态可能对宿主有益，目前研究主要集中在使用抗氧化剂作为补充剂或佐剂，以及利用具有抗氧化活性的植物。维生素 E 在疟疾治疗中的作用存在争议，可能会干扰抗疟药物效果；N - 乙酰半胱氨酸（NAC）有抗氧化作用，但与不同抗疟药物联合使用效果不同；许多药用植物提取物显示出抗氧化和抗疟活性，但大多处于体外和体内研究阶段，缺乏临床试验。
结论
疟疾严重威胁人类健康，是全球公共卫生难题。免疫反应引发的氧化应激在疟疾中具有双重作用，深入理解氧化还原机制对开发新治疗策略至关重要。使用抗氧化剂虽有潜力，但需谨慎评估其疗效和副作用。未来还需更多研究来完善疟疾治疗方案。
