基于计算药物发现策略的天然FLT3抑制剂筛选及其在急性髓系白血病治疗中的应用研究

急性髓系白血病(AML)中FLT3突变是治疗难点，研究人员通过药效团筛选、分子对接和分子动力学模拟等计算手段，从40万天然化合物中鉴定出CNP0099279等3种高亲和力FLT3抑制剂。这些化合物展现出优异结合稳定性(-16.041 kcal/mol)和ADMET特性，为克服现有FLT3抑制剂耐药性提供了新候选分子。

　　

急性髓系白血病(AML)是一种恶性血液肿瘤，FLT3基因突变发生在约30%的病例中，导致患者预后极差。尽管已有Midostaurin等FLT3抑制剂上市，但耐药性尤其是FLT3-ITD/F691L突变引发的临床失效问题突出。天然产物因其结构多样性成为新药研发宝库，但传统筛选方法效率低下。这项研究通过整合现代计算生物学技术，为发现新型FLT3抑制剂开辟了高效路径。

研究团队采用多层级计算筛选策略：首先基于BindingDB中250个FLT3抑制剂构建药效团模型(ADRR_2)，从COCONUT数据库筛选40万天然化合物；通过Lipinski五规则和Golden Triangle标准初筛后，采用Glide模块进行HTVS-SP-XP三级分子对接；对优选化合物进行100ns分子动力学(MD)模拟评估稳定性，最后通过MM-GBSA计算结合自由能。

研究结果部分显示：

1. 蛋白制备与受体网格生成：优化6JQR(2.20?分辨率)晶体结构，确定包含Gilteritinib结合位点的网格中心(X=-30.02,Y=-11.86,Z=-26.27)。
2. 药效团建模与验证：最佳模型ADRR_2含1个氢键供体(D)、1个氢键受体(A)和2个芳香环(R)，BEDROC评分0.933，对测试集筛选效率达92%。
3. 分子对接研究：CNP0099279(-16.041 kcal/mol)与Asp829形成关键氢键，CNP0347183(-14.62 kcal/mol)与Met625存在多重相互作用，均优于对照药Gilteritinib(-6.535 kcal/mol)。
4. ADMET特性：CNP0298793展现最佳药代动力学特征，97.46%血浆蛋白结合率；CNP0099279具有适中水溶性(logS=-2.523)和皮肤渗透性(logKp=-2.735)。
5. 分子动力学分析：100ns模拟显示所有复合物RMSD<3.5?，CNP0099279-6JQR复合物ΔG_bind达-73.75 kcal/mol，主要贡献来自范德华力(-56.33 kcal/mol)和疏水作用(-24.92 kcal/mol)。

讨论部分强调，CNP0099279作为色胺生物碱通过新型结合模式靶向FLT3的Asp829等残基，其喹啉骨架的溴代羟基结构增强抗癌活性。PCA分析揭示该化合物诱导FLT3形成稳定构象状态，DCCM显示其能平衡蛋白刚性域与柔性域。相比临床药物Gilteritinib，这些天然抑制剂与FLT3的非保守残基(如Leu689)的相互作用可能规避常见耐药突变。

该研究首次系统评估天然产物库对抗FLT3突变的潜力，建立的计算筛选流程可推广至其他激酶靶点。发现的先导化合物不仅为AML治疗提供新选择，其独特的结合特征更为克服耐药性指明方向。后续需开展体外酶活测试和动物实验验证，并探索这些化合物与现有疗法的协同效应。论文发表于《Aspects of Molecular Medicine》，为计算驱动的新药研发提供了典范。