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糖尿病（Diabetes mellitus）等慢性疾病严重威胁全球健康，亟需有效治疗方案。研究人员对 4 种 3-(4,5 - 二芳基 - 1H- 咪唑 - 2 - 基) 喹啉 - 2 - 胺衍生物进行体内外研究，发现其有抗高血糖、抗氧化和抗炎活性，为开发新型代谢疾病治疗药物提供依据。
在当今社会，糖尿病等慢性疾病如同潜伏在人们身边的 “健康杀手”，悄无声息地威胁着全球无数人的生命健康。糖尿病以葡萄糖代谢受损为特征，患者体内的血糖水平常常像脱缰的野马，难以得到有效控制。长期的高血糖不仅会引发各种并发症，如心血管疾病、肾脏疾病等，还会严重降低患者的生活质量。传统的治疗方法虽然在一定程度上能够缓解症状，但往往存在各种局限性，比如疗效不够理想、副作用较大等。因此，寻找新型、高效且安全的治疗药物成为了医学领域亟待解决的重要问题。
为了攻克这一难题，来自多个研究机构的研究人员携手开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于 3-(4,5 - 二芳基 - 1H- 咪唑 - 2 - 基) 喹啉 - 2 - 胺衍生物，旨在探究这类化合物是否具有治疗糖尿病及相关疾病的潜力。该研究成果发表在《ASPET Discovery》上，为糖尿病等代谢疾病的治疗带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，采用体外实验，通过 α- 淀粉酶抑制试验、酵母细胞葡萄糖摄取试验等多种实验方法，评估化合物的抗高血糖活性；其次，利用 DPPH、ABTS+自由基清除试验以及磷钼酸试验等，检测化合物的抗氧化能力；再者，通过抑制白蛋白变性试验来测定化合物的抗炎活性；此外，借助分子对接技术，模拟化合物与 α- 淀粉酶、PPAR-γ 等靶蛋白的相互作用；最后，运用 SwissADME 和 admetSAR 3.0 工具进行体内外吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）预测，评估化合物的药代动力学特性和安全性。
2.1 抗高血糖活性
2.1.1 α- 淀粉酶抑制活性
研究人员对 4 种喹啉 - 2 - 胺衍生物（a）-（d）进行 α- 淀粉酶抑制活性评估，并与标准抑制剂阿卡波糖（acarbose）对比。结果显示，随着化合物浓度从 10μg/mL 增加到 160μg/mL，抑制活性呈浓度依赖性增强。化合物（a）-（d）的 IC50值分别为 111.60±4.24μg/mL（284.36μM）、156.28±5.24μg/mL（354.13μM）、107.89±4.16μg/mL（233.85μM）和 177.15±3.19μg/mL（347.21μM），而阿卡波糖的 IC50值为 91.26±3.59μg/mL（141.36μM）。在最高测试浓度（160μg/mL）下，化合物（c）的抑制率最高，其次为（a）、（b）、（d），但均低于阿卡波糖。这表明这些衍生物具有一定的 α- 淀粉酶抑制活性，且不同取代基会影响其活性。
2.1.2 酵母细胞葡萄糖摄取试验
在酵母细胞葡萄糖摄取试验中，研究人员对比了 4 种衍生物与标准药物吡格列酮（pioglitazone）的效果。结果表明，4 种衍生物均能促进酵母细胞对葡萄糖的摄取，且呈浓度依赖性。化合物（a）-（d）的 IC50值分别为 116.74±4.02μg/mL（297.47μM）、129.41±3.29μg/mL（293.24μM）、42.13±4.68μg/mL（308.08μM）和 179.71±3.15μg/mL（352.22μM），吡格列酮的 IC50值为 97.61±3.12μg/mL（248.44μM）。在最高测试浓度（160μg/mL）下，化合物（a）促进葡萄糖摄取的百分比最高，其次为（b）、（c）、（d），但均低于吡格列酮。这说明这些衍生物具有一定的抗高血糖潜力，且结构变化会影响其活性。
2.2 体外抗氧化活性
通过 DPPH、ABTS+和磷钼酸试验测定 4 种衍生物的抗氧化活性，并与标准抗坏血酸（ascorbic acid，AA）对比。结果显示，化合物（a）-（d）在 DPPH 清除试验中的 IC50值分别为 56.28±2.15μg/mL（143.40μM）、59.40±2.48μg/mL（134.59μM）、47.59±1.39μg/mL（103.15μM）和 50.82±2.23μg/mL（99.62μM），AA 的 IC50值为 26.38±0.89μg/mL（153.28μM）。在 ABTS+和磷钼酸试验中也呈现类似趋势，化合物（c）和（d）的活性较高，（a）和（b）较低，但所有化合物的活性均低于 AA。这表明这些衍生物具有一定的抗氧化活性，结构差异对其自由基清除和还原能力有显著影响。
2.3 体外抗炎活性
利用抑制白蛋白变性试验评估 4 种衍生物的体外抗炎活性，以双氯芬酸钠（diclofenac sodium，DS）为标准。结果显示，所有化合物在测试浓度（50μg/mL 至 250μg/mL）范围内均呈现剂量依赖性抑制牛血清白蛋白（BSA）变性的作用。在 250μg/mL 时，化合物（c）的抑制率最高，其次为（d）、（a）、（b），但均低于双氯芬酸钠。这说明这些衍生物具有一定的抗炎活性，且化合物（c）的活性最强。
2.4 分子对接
分子对接研究发现，衍生物（b）和（d）与 α- 淀粉酶的结合亲和力较高，结合能分别为 -10.0kcal/mol，解离常数为 4.64×10-8M；化合物（a）和（c）的结合能为 -9.8kcal/mol。与 PPAR-γ 对接时，化合物（b）的结合能最高，为 -10.7kcal/mol，其次为（a）、（d）、（c），标准药物吡格列酮的结合能为 -9.0kcal/mol。这表明这些衍生物与靶蛋白有较强的结合能力，尤其是与 PPAR-γ 的结合亲和力优于吡格列酮。
2.5 ADMET 预测
通过 SwissADME 和 admetSAR 3.0 工具进行 ADMET 分析，结果显示所有衍生物均符合 Lipinski 的 “五规则”，具有良好的类药性质。但它们在溶解性、吸收性、代谢稳定性和毒性等方面存在差异。例如，化合物（a）具有中等溶解性和较高的胃肠道吸收，而化合物（b）、（c）、（d）溶解性较差；所有化合物均为 P - 糖蛋白（P-gp）底物，可能存在药物外排；化合物（d）可能具有肾毒性和呼吸毒性。
研究结果表明，3-(4,5 - 二芳基 - 1H- 咪唑 - 2 - 基) 喹啉 - 2 - 胺衍生物（a）-（d）具有良好的抗高血糖、抗氧化和抗炎活性，其中化合物（a）在综合性能上表现突出，具有成为治疗糖尿病及相关疾病药物的潜力。然而，目前这些化合物的活性仍低于标准药物，需要进一步优化结构。同时，ADMET 预测结果也提示在药物开发过程中需要关注溶解性、吸收性和毒性等问题。
这项研究为糖尿病等代谢疾病的治疗提供了新的研究方向和潜在的药物先导化合物。通过对这些衍生物的深入研究和优化，有望开发出更加安全、有效的治疗药物，为广大患者带来新的希望。同时，该研究也为其他类似化合物的研究提供了参考，推动了生命科学和健康医学领域的发展。
