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为探究家族性高胆固醇血症（FH）临床诊断分层对高胆固醇血症患者冠心病（CAD）事件风险分层的作用，研究人员回顾分析相关患者数据。结果显示该分层与 CAD 事件显著相关，有助于风险分层。这为 FH 诊断和治疗提供了重要依据。
在医学领域，家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）一直是备受关注的疾病。它是一种由基因突变引起的常见遗传性疾病，主要涉及 LDL 受体（LDLR）及其相关基因如载脂蛋白 B（APOB）、前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）和 LDLR 衔接蛋白 1（LDLRAP1）等的突变 。全球有多种诊断 FH 的标准，如荷兰脂质临床网络（DLCN）标准、Simon–Bloom 标准和日本动脉粥样硬化学会（JAS）标准等。
过去，JAS 在 2017 年使用的是 “二分法” 诊断系统，对于那些诊断要素不明确的患者，容易导致 FH 诊断延迟。为了改善这一情况，2022 年 JAS 修订了临床诊断标准，采用了与 DLCN FH 标准类似的明确、可能、疑似和不太可能 FH 的分层诊断。然而，这些分层对于高胆固醇血症患者冠心病（Coronary Artery Disease，CAD）事件的风险分层是否有用并不清楚。鉴于此，来自日本金泽大学医院（Kanazawa University Hospital）的研究人员开展了一项研究，旨在评估 FH 临床诊断分层对高胆固醇血症患者 CAD 事件风险的影响。这项研究成果发表在《Atherosclerosis》杂志上，为相关领域提供了重要的参考。
研究人员开展研究时，采用了多种关键技术方法。首先，对研究对象进行筛选，从 2000 年到 2022 年在金泽大学医院就诊的 2144 例高胆固醇血症（低密度脂蛋白胆固醇≥180mg/dL）患者中，排除数据缺失、失访和纯合子 FH 患者后，最终纳入 1273 例患者 。然后，依据 JAS 2022 年的临床标准诊断 FH，该标准包含高 LDL 胆固醇血症、肌腱或皮肤黄瘤、FH 或早发 CAD 家族史三个主要要素 。同时，对患者进行临床数据评估，包括血压、血糖、血脂等指标的测定。在基因分析方面，利用下一代测序技术对 FH 相关基因进行测序，确定基因变异的致病性。最后，运用 Cox 比例风险模型评估各因素与 CAD 事件的关联。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 参与者临床特征：1273 例患者平均年龄 49 岁，男性占 49.6%，中位 LDL 胆固醇水平为 234mg/dL，23.7% 有 CAD 病史，37.6% 携带 FH 致病性变异 。明确、可能、疑似和不太可能 FH 患者中，致病性变异的患病率分别为 71.0%、25.9%、11.7% 和 1.5%，差异有统计学意义 。在各分层患者的其他临床特征方面，如年龄、高血压、糖尿病、吸烟、血脂水平等也存在显著差异 。
- 与 CAD 事件相关的因素：经过 12.4 年的中位随访，共发生 144 例 CAD 事件 。年龄、男性、高血压、糖尿病、吸烟、LDL 胆固醇、LDL 胆固醇年得分（LDL cholesterol year score）和既往 CAD 病史均与 CAD 事件独立相关 。与不太可能 FH 组相比，疑似、可能和明确 FH 组发生 CAD 事件的风险显著更高，风险比（Hazard Ratio，HR）分别为 1.88、3.10 和 6.44 。
- FH 诊断分层的风险分层作用：与不太可能 FH 组相比，明确、可能和疑似 FH 组发生 CAD 的风险更高 。按每 1000 人年计算 CAD 事件发生率，不同诊断分层的事件发生率存在显著差异，分别为 15.9、8.8、5.4 和 2.4 。
- FH 基因分层的风险分层作用：携带 LDLR 变异、PCSK9 变异和无致病性变异的患者，CAD 事件发生率也存在显著差异，分别为 14.2、5.4 和 2.8 。
研究结论表明，在高胆固醇血症患者中，JAS 临床诊断分层对 FH 的诊断不仅有助于识别患者是否携带致病性变异，还对 CAD 事件的风险分层具有重要意义。这意味着医生可以依据这些分层，对患者进行更精准的风险评估，进而制定更有针对性的治疗方案。例如，根据不同分层设定不同的 LDL 胆固醇治疗目标，虽然目前这方面还缺乏明确的临床证据，但这种分层方式为个性化医疗提供了重要的思路。
不过，该研究也存在一些局限性。这是一项单中心研究，样本量相对一般人群中高胆固醇血症的患病率来说较小，可能会影响研究结果的普遍性 。部分患者因数据缺失被排除，可能导致结果有偏差 。研究使用的短读长下一代测序技术可能会遗漏 LDLR 的大片段拷贝数变异 。此外，研究未考虑治疗期间的 LDL 胆固醇水平和降脂治疗的影响，也无法与 DLCN FH 标准进行性能比较 。未来需要开展多中心研究来进一步验证这些发现。
总体而言，这项研究为 FH 的临床诊断和 CAD 风险评估提供了新的视角和依据，尽管存在局限性，但为后续研究指明了方向，推动了该领域的进一步发展。
